rakovina Prsu je jedním z nejčastějších onkologických diagnóz v usa. National Cancer Institute odhaduje, že 231,840 Amerických žen bude diagnostikována s rakovinou prsu, a téměř 40,300 žen zemře na tuto nemoc v 2015.1 Celkově 61% žen s karcinomem prsu je diagnostikováno, zatímco nemoc je omezena na breast1; pro tyto ženy, 5-leté přežití je 98.6%.1 u žen s metastatickým karcinomem prsu však 5letá míra přežití prudce klesá na 26%.1
pokud se rakovina prsu rozšíří mimo prsa a lymfatické uzliny do kostí ,jater,plic a / nebo mozku (tj. Chirurgie a radiační terapie mohou být cennou doplňkovou terapií za vybraných okolností.2 Různé faktory ovlivňují povahu systémové terapie, která zahrnuje hormonální terapie, chemoterapie, cílená terapie, nebo nějaká kombinace z těchto procedur. Ačkoli rakovina prsu ve stadiu IV není léčitelná, léčba může pomoci zmenšit nádory, zmírnit příznaky a prodloužit přežití.2
přibližně 66% žen s rakovinou prsu má nádorové buňky, které exprimují receptory estrogenu a progestinu.3 Pacienti s těmito rakovinami pozitivními na hormonální receptory nejčastěji dostávají hormonální terapii. V závislosti na tom, zda jsou premenopauzální nebo postmenopauzální ženy s pokročilým karcinomem prsu, může se zobrazit inhibitory aromatázy, jako je letrozol, anastrozol, exemestan, nebo jiné estrogen-blokátory, např. toremifen, fulvestrant, a tamoxifen.3 u mnoha žen se hormonální terapie podává jako řada jednotlivých látek. Pro některé však, protože klinický přínos hormonální terapie může vyžadovat několik měsíců, je zvažována kombinovaná terapie.2
Nedávných klinických studiích léčby kombinace pro ženy s estrogen receptor (ER) pozitivního karcinomu prsu zahrnovaly antiestrogeny s inhibitory aromatázy, jakož i inhibitory aromatázy s nintedanibem.4 v nedávné klinické studii fáze 3 prokázala kombinace anastrozolu a fulvestrantu zlepšení přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u postmenopauzálních žen s dříve neléčeným metastazujícím onemocněním.5
V roce 2012, americký úřad pro Potraviny a Léčiva (FDA) schválil cílené agent everolimus pro použití v kombinaci s exemestanem pro léčbu postmenopauzálních žen s pokročilým hormonálních receptorů(HR)pozitivní, HER2-negativním karcinomem prsu.6 v Porovnání s exemestanem sám, everolimus plus exemestan prokázal lepší odezvy a PFS u pacientů, jejichž onemocnění relabující nebo refrakterní na letrozol nebo anastrozol.6
je důležité, že paradigma léčby u postmenopauzálních žen s ER-pozitivním karcinomem prsu maximalizuje účinnost a minimalizuje toxicitu. Výzkumné úsilí pokračuje v identifikaci nových terapií, včetně jednotlivých látek a kombinací, které jsou účinné a snesitelné pro tuto populaci pacientů.
Palbociclib schválený pro metastatický karcinom prsu
3. února 2015 schválil FDA palbociclib (Ibrance; Pfizer), perorálně podávaný inhibitor cyclindependent kinázy (CDK) 4 a CDK6, pro použití v kombinaci s letrozolem, pro první linii léčby
postmenopauzálních žen s ER-pozitivním, HER2negative metastatického karcinomu prsu.7,8
nová aplikace léku pro palbociklib byla založena na údajích z PALOMA1, klinické studie fáze 2.7-10 Palbociclib bylo schválené podle FDA je zrychlené schválení programu, který umožňuje schválení léku k léčbě závažné nebo život ohrožující onemocnění na základě klinických údajů, které prokazují, že lék má vliv na náhradní koncový bod, který je přiměřeně pravděpodobné, že předpovědět klinický přínos.7 zlepšení OS nebylo dosud prokázáno pro palbociklib.7,10
výrobce musí provést konfirmační klinické studie k ověření a popisu léku je klinické benefit7; PALOMA-2, potvrzující klinické studie fáze 3 s palbociclib a letrozol, je na cestě.9
Podle Richarda Pazdur, MD, Ředitel Úřadu Hematologie a Onkologie Produkty v FDA Centrum pro Hodnocení léčiv a Výzkum, „přidání palbociclib na letrozol poskytuje novou možnost léčby pro ženy s diagnózou metastatického karcinomu prsu. FDA se zavázala urychlit marketingové schvalování léků proti rakovině prostřednictvím našich zrychlených schvalovacích předpisů.“7
19. února 2016, FDA rozšířila indikace palbociclib pro použití v kombinaci s fulvestrant pro léčbu HR-pozitivní, HER2-negativní pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, u žen, jejichž nemoc postupovala po endokrinní terapie.11 Toto nové označení bylo uděleno na základě aktualizovaných výsledků z PALOMA-3 klinického hodnocení, které bylo zastaveno předčasně, když prozatímní analýza ukázala PFS 9,5 měsíců s palbociclib kombinace ve srovnání s 4,6 měsíce u fulvestrantu plus placebo (poměr rizik , 0.64%; 95% interval spolehlivosti , 0.36-0.59; P <.001).11
mechanismus účinku
Palbociklib je inhibitor enzymů CDK4 a CDK6. Aktivuje D-typ cyclins, CDK4 a CDK6 podporovat buněčný cyklus vstupem do phosphorylating retinoblastom protein a další proteiny zahájit přechod buňky z G1 fáze do S fáze buněčného cyklu.8 v předklinických studiích palbociklib snížil růst ER-pozitivních buněčných linií karcinomu prsu tím, že zabránil buňkám v přechodu z fáze G1 do fáze S.8 Studie pomocí pacient-odvozené ER-pozitivní rakoviny prsu xenograft model prokázal, že palbociclib v kombinaci s letrozolem zvýšenou inhibici retinoblastom fosforylace a růst nádoru ve srovnání s každý lék sám.8
dávkování a podání
ve formě perorální tobolky se palbociklib podává v kombinaci s letrozolem. Doporučená počáteční dávka palbociklibu je 125 mg jednou denně po dobu 21 dnů 28denního cyklu. Letrozol 2,5 mg jednou denně by měl být podáván nepřetržitě po celou dobu 28denního cyklu. Pacienti by měli užívat své dávky palbociklibu a letrozolu každý den přibližně ve stejnou dobu.8
tobolky Palbociklibu by se měly polykat celé a měly by být podávány s jídlem.8
PALOMA-1: klinická studie fáze 2
účinnost a bezpečnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem byla prokázána v PALOMA-1, randomizované otevřené klinické studii.7-10 do této multicentrické studie bylo zařazeno 165 postmenopauzálních žen s ER-pozitivním, HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu.8,12 Celkově 84 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny palbociclib 125 mg jednou denně perorálně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, poté následuje 7 dní bez léčby.8,10 Letrozol byl podáván nepřetržitě po celou dobu 28denního cyklu v dávce 2,5 mg jednou denně. Celkem 81 pacientů dostávalo samotný letrozol (2, 5 mg jednou denně). Pacienti pokračovali v léčbě až do progresivního onemocnění, nezvladatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.8,10
primárním koncovým bodem klinického hodnocení byl hodnocený PFS. Další koncové body zahrnovaly OS, celkovou míru odezvy a bezpečnost.8,10 medián doby sledování pacienta byl 29,6 měsíce ve skupině s palbociklibem plus letrozolem oproti 27,9 měsíce ve skupině s letrozolealonem.10
v klinické studii PALOMA-1 byl medián věku pacientů 63 let (rozmezí 38-89 let). Celkově bylo 90% pacientů bělochů a všichni pacienti měli výkonnostní stav Východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 1. Dále 43% pacientů, léčeni chemoterapií v adjuvantní léčbě, a 33% pacientů užívalo hormonální terapie v neoadjuvantní či adjuvantní.8 téměř 50% pacientů nedostalo systémovou léčbu časného stadia rakoviny prsu. Kromě toho 98% pacientů mělo metastatické onemocnění, 48% mělo viscerální onemocnění a 19% mělo onemocnění pouze kostí.8
Tabulka 1 shrnuje výsledky účinnosti studie PALOMA-1. Kombinace palbociclib a letrozol prokázal vynikající PFS ve srovnání s letrozol sám—20.2 měsíců oproti 10.2 měsíců, respektive (HR, 0.49; 95% CI, 0.32-0.75).8 kromě toho, vyšetřovatel-posoudit celkovou četnost odpovědí u žen s měřitelným onemocněním byla vyšší s palbociclib plus letrozol ve srovnání s letrozol sám (55% vs 39%, v tomto pořadí). V době konečné analýzy dat PFS nebyla data OS zralá.8
Nežádoucí Účinky
bezpečnost dat pro palbociclib plus letrozol jsou odvozeny od PALOMA-1 klinické studii, která zahrnovala 83 pacientů s ER-pozitivním pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali palbociclib plus letrozol. Medián trvání expozice palbociklibu v této studii byl 13,8 měsíce.8
Mezi pacienty, kteří dostávali palbociclib plus letrozol, 36% nutné snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků všech stupňů; redukce dávkování byly povoleny za letrozol v této studii. Neutropenie stupně ≥3 byla zvládnuta snížením dávky a / nebo zpožděním dávky nebo dočasným vysazením. Trvalé přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla nutná u 8% pacientů, kteří dostávali palbociclib plus letrozol; to zahrnovalo neutropenie (6%), astenie (1%) a únava (1%); tato míra přerušení léčby byla 3% u pacientů, kteří dostávali samotný letrozol.8
Nežádoucími účinky jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u ≥10% pacientů, kteří dostávali palbociclib plus letrozol zahrnuty neutropenie, leukopenie, únava, anémie, infekce horních cest dýchacích, nevolnost, stomatitida, alopecie, průjem, trombocytopenie, snížená chuť k jídlu, zvracení, astenie, periferní neuropatie, a epistaxe (Tabulka 2).8
Závažné nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali palbociclib plus letrozol součástí plicní embolie (4%) a průjem (2%). Kromě toho byl pozorován zvýšený výskyt infekcí u palbociklibu plus letrozolu (55%) ve srovnání se samotným letrozolem (34%).8
Palbociklib nemá žádné kontraindikace.8
lékové interakce
při současném podávání se silnými inhibitory cytochromu (CY) P3A (např.8
je třeba se vyhnout současnému užívání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4, jako jsou fenytoin a rifampin.8
upozornění a opatření
neutropenie. Neutropenie stupně 3 (57%) nebo 4 (5%) byla pozorována u pacientů, kteří dostávali palbociklib plus letrozol v klinické studii PALOMA-1. Medián doby do neutropenie byl 15 dní. Medián trvání neutropenie stupně ≥3 byl 7 dní.8
Kompletní krevní obraz je třeba monitorovat před zahájením palbociclib terapie a na začátku každého cyklu, stejně jako na den 14 první 2 cykly. U pacientů s neutropenií stupně 3 nebo 4 se doporučuje přerušení léčby, snížení dávky nebo zpoždění v zahájení léčebných cyklů.8
infekce. Pacienti, kteří dostávali palbociclib plus letrozol hlášeny vyšším výskytem infekcí ve srovnání s pacienty, kteří dostávali letrozol sám v PALOMA-1 studie. Infekce stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 5% pacientů s touto kombinací. Pacienti by měli být sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce.8
plicní embolie. V PALOMA-1, plicní embolie byly pozorovány u 5% pacientů, kteří dostávali palbociclib plus letrozol oproti 0% pacientů, kteří dostávali letrozol sám. Pacienti by měli být sledováni na plicní embolii.8
embryofetální toxicita. Na základě mechanismu účinku a zjištění ve studiích na zvířatech může palbociklib způsobit poškození plodu. Ženy s reprodukčním potenciálem by měly používat účinnou antikoncepci během léčby palbociklibem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce.8
použití u specifických populací
těhotenství. Ženy, které jsou těhotné během léčby palbociklibem, by měly být informovány o možných rizicích pro plod.8
kojící matky. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do mateřského mléka. Kojící ženy by měly během léčby palbociklibem přerušit kojení, protože mnoho léků se vylučuje do mléka.8
pediatrické použití. Bezpečnost a účinnost palbociklibu nebyla u dětských pacientů stanovena.8
geriatrické podání. Mezi pacienty ve věku ≥65 let a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti palbociklibu.8
porucha funkce ledvin. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na expozici palbociklibu. Farmakokinetika léku nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.8
porucha funkce jater. Mírné poškození jater nemělo žádný vliv na expozici palbociklibu. Farmakokinetika léku nebyla studována u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.8
Závěr
Palbociclib představuje román mechanismus účinku u starších pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Bylo prokázáno, že zlepšuje PFS v kombinaci s letrozolem u postmenopauzálních žen s ER-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu. Ve Spojených Státech, palbociclib je první inhibitor CDK4 a CDK6 získat schválení od FDA pro použití v této skupině pacientů.
probíhají klinické studie k dalšímu hodnocení účinnosti palbociklibu u pacientů s ER-pozitivním karcinomem prsu, stejně jako u jiných typů nádorů, včetně hematologických malignit.11 Aktuální klinických studií u pacientů s ER-pozitivním karcinomem prsu kombinovat palbociclib s hormonální terapie v adjuvantní a s fulvestrantu u pacientek s pokročilým karcinomem prsu po selhání předchozí hormonální terapie.11
1. Národní Onkologický Ústav. Věštec stat soupisy: rakovina prsu. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Přístup K 19. Červnu 2015.
2. Americká Rakovinová Společnost. Léčba invazivního karcinomu prsu, podle fáze. Revidováno 10. Června 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage, přístup k 19. červnu 2015.
3. Americká Rakovinová Společnost. Hormonální terapie pro rakovinu prsu. Revidováno 10. Června 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy, přístup k 19. červnu 2015.
4. Inman s. tři odborníci zkoumají krajinu ER-pozitivní léčby. OncLive. 26. února 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape, přístup k 19. červnu 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Kombinace anastrozolu a fulvestrantu u metastazujícího karcinomu prsu. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Národní Onkologický Ústav. Schválení FDA pro everolimus. Aktualizováno 3. Července 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast, přístup k 19. červnu 2015.
7. US Food and Drug Administration. FDA schvaluje Ibrance pro postmenopauzální ženy s pokročilým karcinomem prsu. Tisek. 3. února 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm, přístup k 19. červnu 2015.
8. Ibrance (palbociklib) tobolky . New York, NY: Pfizer, Inc; Únor 2015.
9. Pfizeru. Pfizer obdrží u. s. FDA zrychlené schválení Ibrance (palbociclib): první inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4/6 (CDK 4/6) schválený FDA. Tisek. 3. února 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib, přístup k 19. červnu 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Na cyklin-dependentní kinázy 4/6 inhibitor palbociclib v kombinaci s letrozolem oproti letrozol sám jako první linii léčby estrogen receptor-pozitivní, HER2negative, pokročilé rakoviny prsu (PALOMA-1/TRIO-18): randomizované klinické studie fáze 2. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociklib (tobolky IBRANCE). Aktualizováno 22. Února 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Accessed 29. února 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib rakovina prsu. Výsledek. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Přístup K 19. Červnu 2015.