Sdílet
Do-hee sun. J. Rogers, MD, PhD, a Alan E. Lichtin, MD
průlom v pochopení patogeneze trombotická trombocytopenická purpura (TTP) přišel s objevem ADAMTS13 (A Disintegrin a Metaloproteinázy s Thrombospondin typ 1 motiv, člen 13), plazmatické bílkoviny, které štěpí von Willebrandův faktor, který interaguje s krevní destičky podporují srážení krve. Pokud ADAMTS13 chybí, neobvykle velké multimery von Willebrandova faktoru se mohou hromadit a vyvolat intravaskulární agregaci destiček a mikrotrombózu, což způsobuje příznaky a příznaky TTP.
Toto poznání má praktické aplikace: nyní můžeme měřit ADAMTS13 aktivitu proteázy ADAMTS13, a protilátky proti ADAMTS13, aby nám pomohli diagnostikovat TTP a odlišit ji od jiných forem trombotické mikroangiopatie, jako hemolyticko-uremický syndrom, které mají podobné příznaky, ale vyžadují odlišné zacházení.
Tento článek popisuje typické prezentace akutní a recidivující TTP; roli laboratorní vyšetření, včetně ADAMTS13 assay; a jak zvládnout tento stav.
vysoké riziko úmrtí bez plasma exchange
TTP je charakterizován šířeny microthrombi složený ze slepených destiček a von Willebrandova faktoru v malých plavidel. Poškození tkáně mikrotromby může způsobit trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolytickou anémii a multiorgánové selhání.
neléčená TTP má úmrtnost asi 90 procent. Rychlá diagnostika a rychlé zahájení denní terapeutické výměny plazmy mohou tento vážný výhled zlepšit.
ADAMTS13 nedostatek může být získané nebo vrozené
Dvě hlavní formy TTP s ADAMTS13 nedostatek a mikrovaskulární trombózy jsou uznávány:
Získaná TTP, častější forma, vrcholy incidence ve věku mezi 30 a 50. Častěji postihuje ženy, zejména během těhotenství a po něm (jeho odhadovaná prevalence je 1 z 25 000 těhotenství) a afroameričany. Získané TTP může být:
- Primární (idiopatická nebo autoprotilátek-zprostředkované), spojené s výrazně snížil ADAMTS13 a přítomnost ultra-velké von Willebrandův faktor multimers
- Sekundární (23 až 67 procent případů), vyplývající z různých podmínek, včetně autoimunitních poruch, solidních orgánů nebo krvetvorných buněk transplantace, malignity, léky a těhotenství. Sekundární TTP má horší prognózu než idiopatická TTP.
Kongenitální TTP (Upshaw-Shulman syndrom) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění způsobené složené heterozygotní nebo homozygotní mutace ADAMTS13 genu, produkujících nefunkční ADAMTS13 bílkovin. Pacienti mají závažně nedostatečnou aktivitu ADAMTS13, ale obvykle se nevyvíjejí autoprotilátky.
klinický obraz TTP není vždy klasický
TTP je primárně diagnostikováno klinicky, ale diagnóza je často obtížné, protože různé nespecifické příznaky. Typické TTP představuje „klasický pentad“:
- Těžká trombocytopenie (70 až 100 procent pacientů)
- Mikroangiopatická hemolytická anémie s více schistocyty (70% do 100%) (Nejlepší snímek)
- Neurologické zapojení (50 až 90 procent)
- Renální abnormality (o 50 procent)
- Horečka (25 procent)
Nicméně, celý obraz často nemusí objevit u jediného pacienta. Čeká na celou pětici rozvíjet dříve, než diagnostikování TTP může mít závažné klinické důsledky, a přítomnost trombocytopenie a nevysvětlitelné mikroangiopatická hemolytická anémie je považován za klinicky dostatečný podezření TTP.
ADAMTS13 test je klíčem k diagnóze
laboratorní důkazy obvykle zahrnují hemolytickou anémii a trombocytopenii. Měření úrovně aktivity ADAMTS13, ADAMTS13 inhibitor a ADAMTS13 protilátek se stává standardem pro potvrzení diagnózy TTP, k určení, zda je vrozené nebo získané, a odlišit je od trombocytopenická podmínky jako hemolyticko-uremický syndrom, idiopatická trombocytopenická purpura a heparinem indukované trombocytopenie. Novější ADAMTS13 testu na základě fluorescenční přenos energie (FRET) technologie s syntetické aminokyseliny-von Willebrandův faktor peptidový substrát má rychlejší odezvy a méně testu variability.
výměna plazmy je základem terapie
získaná idiopatická TTP se sníženou aktivitou ADAMTS13 vyžaduje okamžitou terapeutickou výměnu plazmy. Denní plazma exchange kombinuje plazmaferéza k odstranění cirkulujících ultralarge von Willebrandův faktor-platelet řetězce a autoprotilátky proti ADAMTS13, a infuze čerstvé zmrazené plazmy nahradit ADAMTS13. Tento postup je základem léčby a přináší 70 až 90 procent pacientů s idiopatickou TTP k remisi. Vrozený TTP vyžaduje infuzi nebo výměnu plazmy v závislosti na závažnosti nedostatku ADAMTS13 pacienta.
Kortikosteroidy se používají v kombinaci s denní terapeutické plazmatické exchange, i když důkazy z kontrolovaných studií o jejich účinnosti v tomto nastavení chybí. Pacienti se závažně sníženou aktivitou ADAMTS13 nebo nízkými titry autoprotilátek ADAMTS13 mají tendenci reagovat na léčbu.
test ADAMTS13 s krátkou dobou obratu může pomoci při rozhodování o zahájení terapeutické výměny plazmy. Pokud však existuje silné klinické podezření na TTP, měla by být okamžitě zahájena výměna plazmy bez čekání na výsledky testů. Monitorování aktivity nebo inhibitoru ADAMTS13 během počáteční terapie výměnou plazmy mělo v několika studiích protichůdné výsledky a obecně se nedoporučuje u pacientů se získaným TTP.
Relapsu je běžné
O 20 až 50 procent pacientů s idiopatickou TTP zažít relapsu. K většině relapsů dochází během prvních dvou let po počáteční epizodě, s odhadovaným rizikem relapsu 43 procent po 7,5 letech.
Faktory, které předpovídají vyšší riziko relapsu patří trvale výrazně snížená aktivita ADAMTS13, pozitivní inhibitor a vysoké titry autoprotilátek k ADAMTS13 během symptomatické TTP. Během klinické remise perzistence autoprotilátek také naznačuje zvýšené riziko.
u Pacientů, kteří mají recidivu a jejichž onemocnění je refrakterní na terapeutické plazmatické exchange (10 až 20 procent případů) byli léčeni kortikoidy, splenektomie nebo imunosupresiva (cyklosporin, azathioprin nebo cyklofosfamid) s různou mírou úspěchu. Rituximab byl nedávno použit jako léčba druhé linie v refrakterní nebo relabující imunitně zprostředkované nebo idiopatická TTP TTP s neurologickými nebo srdeční příznaky spojené se špatnou prognózou. Léčba zahrnující rituximab vede ke zlepšení odpovědi a přežití bez progrese. Další potenciální terapie, včetně rekombinantního aktivního ADAMTS13, jsou zkoumány.
Dr. Rogers je lékařským ředitelem hemostázy a trombózy a hematopatologem na oddělení laboratorní medicíny. Dr. Lichtin je pracovníkem oddělení hematologické onkologie a poruch krve.