brystkræft er en af de mest almindelige kræftdiagnoser i USA. National Cancer Institute vurderer, at 231.840 amerikanske kvinder vil blive diagnosticeret med brystkræft, og næsten 40.300 kvinder vil dø af sygdommen i 2015.1 samlet set diagnosticeres 61% af kvinder med brystkræft, mens sygdommen er begrænset til brystet1; for disse kvinder er den 5-årige overlevelsesrate 98,6%.1 for kvinder med metastatisk brystkræft falder den 5-årige overlevelsesrate imidlertid kraftigt til 26%.1
når brystkræft spredes ud over brystet og lymfeknuderne til knogler, lever, lunge og/eller hjerne (dvs.stadium IV brystkræft), er systemisk terapi berettiget. Kirurgi og strålebehandling kan være værdifuld supplerende terapi under udvalgte omstændigheder.2 forskellige faktorer påvirker arten af systemisk terapi, som inkluderer hormonbehandling, kemoterapi, målrettede terapier eller en kombination af disse behandlinger. Selvom fase IV brystkræft ikke kan hærdes, kan behandling hjælpe med at krympe tumorer, lindre symptomerne og forlænge overlevelsen.2
cirka 66% af kvinder med brystkræft har tumorceller, der udtrykker østrogen-og progestinreceptorer.3 patienter med disse hormonreceptorpositive kræftformer modtager oftest hormonbehandling. Afhængigt af om de er præmenopausale eller postmenopausale, kan kvinder med fremskreden brystkræft modtage aromatasehæmmere, som f.eks.3 for mange kvinder administreres hormonbehandling som en række enkeltmidler. For nogle, fordi den kliniske fordel ved hormonbehandling kan kræve flere måneder, overvejes kombinationsbehandling.2
nylige kliniske forsøg med behandlingskombinationer for kvinder med østrogenreceptor (er)-positiv brystkræft har inkluderet antiøstrogener med aromatasehæmmere såvel som aromatasehæmmere med målrettede midler.4 i et nyligt klinisk fase 3-forsøg viste kombinationen af fulvestrant og fulvestrant en forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (os) hos postmenopausale kvinder med tidligere ubehandlet metastatisk sygdom.5
i 2012 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) det målrettede middel everolimus til brug i kombination med eksemestan til behandling af postmenopausale kvinder med avanceret hormonreceptor(HR)positiv, HER2-negativ brystkræft.6 sammenlignet med eksemestan alene viste everolimus plus eksemestan forbedrede responsrater og PFS hos patienter, hvis sygdom tilbagefaldt eller var ildfast over for letrosol eller anastrosol.6
det er kritisk, at behandlingsparadigmet for postmenopausale kvinder med ER-positiv brystkræft maksimerer effektiviteten og minimerer toksicitet. Forskningsindsatsen fortsætter med at identificere nye terapier, herunder enkeltmidler og kombinationer, der er effektive og tolerable for denne patientpopulation.
Palbociclib godkendt til metastatisk brystkræft
den 3. februar 2015 godkendte FDA palbociclib (Ibrance; 4 og CDK6 til førstelinjebehandling
af postmenopausale kvinder med er-positiv, Her2negativ metastatisk brystkræft.7,8
den nye lægemiddelansøgning for palbociclib var baseret på data fra PALOMA1, et klinisk fase 2-Forsøg.7-10 Palbociclib blev godkendt under FDA ‘ s accelerated approval program, som tillader godkendelse af et lægemiddel til behandling af en alvorlig eller livstruende sygdom baseret på kliniske data, der viser, at lægemidlet har en effekt på et surrogatendepunkt, der med rimelighed kan forventes at forudsige klinisk fordel.7 forbedring i OS er endnu ikke påvist for palbociclib.7,10
producenten skal gennemføre bekræftende kliniske forsøg for at verificere og beskrive lægemidlets kliniske fordel7; PALOMA-2, et bekræftende klinisk fase 3-forsøg med palbociclib og letrosol, er i gang.9
ifølge Richard Pasdur, MD, direktør for Office of Hematology and Oncology Products i FDA ‘ s Center for Drug Evaluation and Research, “giver tilføjelsen af palbociclib til letrosol en ny behandlingsmulighed for kvinder diagnosticeret med metastatisk brystkræft. FDA er forpligtet til at fremskynde markedsføring af kræftlægemidler gennem vores accelererede godkendelsesbestemmelser.”7
den 19.februar 2016 udvidede FDA indikationen af palbociclib til brug i kombination med fulvestrant til behandling af HR-positiv, HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft hos kvinder, hvis sygdom udviklede sig efter endokrin terapi.11 Denne nye indikation blev givet på baggrund af opdaterede resultater fra det kliniske forsøg PALOMA-3, som blev stoppet tidligt , da en interimanalyse viste en PFS på 9,5 måneder med palbociclib-kombinationen sammenlignet med 4,6 måneder med fulvestrant plus placebo (risikoforhold , 0,64%; 95% konfidensinterval, 0,36-0,59; P <.001).11
virkningsmekanisme
Palbociclib hæmmer CDK4 og CDK6. Aktiveret af D-type cycliner fremmer CDK4 og CDK6 cellecyklusindgang ved phosphorylering af retinoblastomprotein og andre proteiner for at initiere celleovergang fra G1-fasen til S-fasen i cellecyklussen.8 i prækliniske studier reducerede palbociclib væksten af er-positive brystkræftcellelinjer ved at forhindre celler i at overgå fra G1-fasen til S-fasen.8 undersøgelser ved anvendelse af en PATIENTAFLEDT er-positiv brystkræftmodel viste, at palbociclib kombineret med letrosol forbedrede inhiberingen af retinoblastomphosphorylering og tumorvækst sammenlignet med hvert lægemiddel alene.8
Dosering og Administration
palbociclib er formuleret som en oral kapsel. Den anbefalede startdosis af palbociclib er 125 mg en gang dagligt i 21 dage i en 28-dages cyklus. 2,5 mg en gang dagligt bør gives kontinuerligt i hele 28-dages cyklus. Patienter bør tage deres doser af palbociclib og letrosol på omtrent samme tidspunkt hver dag.8
Palbociclib kapsler skal synkes hele og skal administreres sammen med mad.8
PALOMA-1: et klinisk fase 2-Forsøg
effekten og sikkerheden af palbociclib kombineret med Paloma-1, et randomiseret åbent klinisk forsøg.7-10 denne multicenterundersøgelse inkluderede 165 postmenopausale kvinder med er-positiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft.8,12 samlet set blev 84 patienter randomiseret til at modtage palbociclib 125 mg en gang dagligt oralt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dages fri behandling.8,10 blev givet kontinuerligt i hele 28-dages cyklus i en dosis på 2,5 mg en gang dagligt. I alt fik 81 patienter alene (2,5 mg en gang dagligt). Patienterne fortsatte behandlingen indtil progressiv sygdom, uhåndterlig toksicitet eller tilbagetrækning af samtykke.8,10
det kliniske forsøgs primære endepunkt var undersøgelsesvurderet PFS. Andre endepunkter omfattede OS, samlet svarprocent og sikkerhed.8,10 medianvarigheden af patientopfølgningen var 29,6 måneder i palbociclib plus-gruppen versus 27,9 måneder i letrosol-gruppen.10
i det kliniske PALOMA-1-studie var patienternes medianalder 63 år (interval, 38-89 år). Samlet set var 90% af patienterne kaukasiske, og alle patienterne havde en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 0 eller 1. Desuden modtog 43% af patienterne kemoterapi i adjuvansindstillingen, og 33% af patienterne fik hormonbehandling i neoadjuvans-eller adjuvansindstillingen.8 næsten 50% af patienterne havde ikke modtaget systemisk behandling for brystkræft i det tidlige stadium. Derudover havde 98% af patienterne metastatisk sygdom, 48% havde visceral sygdom, og 19% havde kun knoglesygdom.8
tabel 1 opsummerer effektresultaterne af PALOMA-1-studiet. Kombinationen af palbociclib og letrosol viste overlegen PFS sammenlignet med letrosol alene-henholdsvis 20,2 måneder versus 10,2 måneder (HR, 0,49; 95% CI, 0,32-0,75).8 Desuden var den investigatorvurderede samlede responsrate hos kvinder med målbar sygdom højere med palbociclib plus letrosol sammenlignet med letrosol alene (henholdsvis 55% mod 39%). På tidspunktet for den endelige analyse af PFS-data var OS-data ikke modne.8
bivirkninger
sikkerhedsdataene for palbociclib plus letrosol stammer fra det kliniske forsøg PALOMA-1, som omfattede 83 patienter med er-positiv fremskreden brystkræft, som fik palbociclib plus letrosol. Den mediane varighed af eksponering for palbociclib i dette studie var 13,8 måneder.8
blandt patienter, der fik palbociclib plus letrosol, krævede 36% dosisreduktion på grund af en bivirkning af nogen grad. Grad af neutropeni af grad 3 blev håndteret ved dosisreduktioner og / eller dosisforsinkelse eller ved midlertidig seponering. Permanent seponering af behandlingen som følge af en bivirkning var påkrævet hos 8% af patienterne, som fik palbociclib plus letrosol; dette omfattede neutropeni (6%), asteni (1%) og træthed (1%); denne seponeringsrate var 3% blandt patienter, der fik letrosol alene.8
bivirkninger af enhver grad, der blev rapporteret hos 10% af patienterne, som fik palbociclib plus letrosol, omfattede neutropeni, leukopeni, træthed, anæmi, øvre luftvejsinfektion, kvalme, stomatitis, alopeci, diarre, trombocytopeni, nedsat appetit, opkastning, asteni, perifer neuropati og næseblod (tabel 2).8
alvorlige bivirkninger blandt patienter, der fik palbociclib plus letrosol, omfattede lungeemboli (4%) og diarre (2%). Derudover blev der observeret en øget forekomst af infektioner med palbociclib plus letrosol (55%) sammenlignet med letrosol alene (34%).8
Palbociclib har ingen kontraindikationer.8
lægemiddelinteraktioner
ved samtidig administration med stærke cytokrom (CY) P3A-hæmmere (f.eks.8
samtidig brug af palbociclib og stærke CYP3A4-induktorer, såsom phenytoin og rifampin, bør undgås.8
advarsler og forsigtighedsregler
neutropeni. Grad 3 (57%) eller 4 (5%) neutropeni blev observeret hos patienter, der fik palbociclib plus letrosol i det kliniske forsøg PALOMA-1. Mediantiden til neutropeni var 15 dage. Medianvarigheden af grad-neutropeni af grad 3 var 7 dage.8
komplet blodtælling skal overvåges, før palbociclib-behandling påbegyndes og i begyndelsen af hver cyklus såvel som på dag 14 i de første 2 cyklusser. Dosisafbrydelse, dosisreduktion eller forsinkelse i start af behandlingscyklusser anbefales til patienter med grad 3 eller 4 neutropeni.8
infektioner. Patienter, der fik palbociclib plus letrosol, rapporterede højere infektionsrater sammenlignet med patienter, der fik letrosol alene i PALOMA-1-studiet. Grad 3 eller 4 infektioner forekom hos 5% af patienterne med kombinationen. Patienterne skal monitoreres for tegn og symptomer på infektion.8
lungeemboli. I PALOMA-1 blev lungeemboli observeret hos 5% af patienterne, der fik palbociclib plus letrosol versus 0% af patienterne, der fik letrosol alene. Patienterne skal monitoreres for lungeemboli.8
embryofetal toksicitet. Baseret på dets virkningsmekanisme og på fund i dyreforsøg kan palbociclib forårsage fosterskader. Kvinder med reproduktionspotentiale skal anvende effektiv prævention under behandling med palbociclib og i 2 uger efter den sidste dosis.8
anvendelse i specifikke populationer
graviditet. Kvinder, der er gravide, mens de får palbociclib, skal informeres om de potentielle farer for fosteret.8
ammende mødre. Det vides ikke, om palbociclib udskilles i human mælk. Ammende kvinder bør afbryde amning under palbociclib-behandling, fordi mange lægemidler udskilles i mælk.8
pædiatrisk brug. Sikkerheden og effekten af palbociclib er ikke fastlagt hos pædiatriske patienter.8
geriatrisk anvendelse. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerheden eller effekten af palbociclib mellem patienter i alderen 65 år og yngre patienter.8
nedsat nyrefunktion. Let og moderat nedsat nyrefunktion havde ingen effekt på eksponeringen for palbociclib. Lægemidlets farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.8
nedsat leverfunktion. Let nedsat leverfunktion havde ingen effekt på eksponeringen for palbociclib. Lægemidlets farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion.8
konklusion
Palbociclib repræsenterer en ny virkningsmekanisme for ældre patienter med metastatisk brystkræft. Det har vist sig at forbedre PFS, når det kombineres med postmenopausale kvinder med er-positiv, HER2-negativ avanceret brystkræft. I USA er palbociclib den første hæmmer af CDK4 og CDK6, der modtager FDA-godkendelse til brug i denne undergruppe af patienter.
kliniske undersøgelser er i gang for yderligere at evaluere effekten af palbociclib hos patienter med er-positiv brystkræft såvel som i andre tumortyper, herunder hæmatologiske maligniteter.11 aktuelle kliniske forsøg med patienter med er-positiv brystkræft kombinerer palbociclib med hormonbehandling i adjuvansindstilling og med fulvestrant hos patienter med avanceret brystkræft efter svigt med tidligere hormonbehandling.11
1. National Cancer Institute. SEER stat faktaark: brystkræft. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Adgang Til 19. Juni 2015.
2. American Cancer Society. Behandling af invasiv brystkræft, efter fase. Revideret 10. Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. adgang til 19. juni 2015.
3. American Cancer Society. Hormonbehandling for brystkræft. Revideret 10. Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. adgang til 19. juni 2015.
4. Inman S. tre eksperter undersøger det er-positive behandlingslandskab. OncLive. 26.februar 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. adgang til 19. juni 2015.
5. Mehta RS, vi, Albain KS, et al. Fulvestrant i metastatisk brystkræft. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. National Cancer Institute. FDA godkendelse af everolimus. Opdateret 3. Juli 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. adgang til 19. juni 2015.
7. US Food and Drug Administration. FDA godkender Ibrance for postmenopausale kvinder med avanceret brystkræft. Pressemeddelelse. 3.februar 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. adgang til 19. juni 2015.
8. Ibrance (palbociclib) kapsler . Ny, NY: Pfis, Inc; Februar 2015.
9. Pfisser. FDA accelereret godkendelse af Ibrance (palbociclib): første cyclinafhængig kinase 4/6 (CDK 4/6) hæmmer godkendt af FDA. Pressemeddelelse. 3.februar 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. adgang til 19. juni 2015.
10. Finn RS, krone JP, Lang i, et al. Behandling af østrogenreceptorpositiv, her2negativ, fremskreden brystkræft (PALOMA-1 / TRIO-18): et randomiseret fase 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE kapsler). Opdateret 22. Februar 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. adgang til 29. februar 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib brystkræft. Søgeresultat. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Adgang Til 19. Juni 2015.