Share
af Heesun J. Rogers, MD, PhD og Alan E. Lichtin, MD
et gennembrud i forståelsen af patogenesen af trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) kom med opdagelsen af ADAMTS13 (en Disintegrin og Metalloproteinase med Trombospondin type 1 motiv, medlem 13), et plasmaprotein, der spalter von Vilbrand faktor, som interagerer med blodplader for at fremme blodkoagulation. Hvis ADAMTS13 mangler, kan usædvanligt store multimerer af von Vilebrand-faktor akkumulere og udløse intravaskulær blodpladeaggregering og mikrothrombose, hvilket forårsager tegn og symptomer på TTP.
denne viden har praktiske anvendelser: Vi kan nu måle ADAMTS13-aktivitet, ADAMTS13-hæmmer og antistoffer mod ADAMTS13 for at hjælpe os med at diagnosticere TTP og skelne den fra andre former for trombotisk mikroangiopati, såsom hæmolytisk-uremisk syndrom, der har lignende symptomer, men kræver forskellig behandling.
denne artikel beskriver typiske præsentationer af akut og tilbagefaldende TTP; laboratorietestens rolle, herunder adamts13-analysen; og hvordan man håndterer denne tilstand.
en høj risiko for død uden plasmaudveksling
TTP er kendetegnet ved dissemineret mikrothrombi sammensat af agglutinerede blodplader og von Vilbrand-faktor i små kar. Vævsbeskadigelse ved mikrothrombi kan forårsage trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi og multiorgansvigt.
ubehandlet TTP har en dødelighed på omkring 90 procent. Hurtig diagnose og hurtig indledning af daglig terapeutisk plasmaudveksling kan forbedre dette alvorlige syn.
ADAMTS13-mangel kan erhverves eller medfødt
to hovedformer af TTP med ADAMTS13-mangel og mikrovaskulær trombose genkendes:
erhvervet TTP, den mere almindelige form, topper i forekomsten mellem 30 og 50 år. Det rammer oftere kvinder, især under og efter graviditet (den anslåede prævalens er 1 ud af 25.000 graviditeter) og afroamerikanere. Erhvervet TTP kan være:
- primær (idiopatisk eller autoantistofmedieret), forbundet med alvorligt nedsat ADAMTS13 og tilstedeværelsen af ultra-store von Vilbrand-faktormultimerer
- sekundær (23 Til 67 procent af tilfældene), der stammer fra en række tilstande, herunder autoimmune lidelser, fast organ eller hæmatopoietisk celletransplantation, malignitet, medicin og graviditet. Sekundær TTP har en dårligere prognose end idiopatisk TTP.
medfødt TTP (Upshav-Shulman syndrom) er en sjælden autosomal recessiv sygdom forårsaget af sammensatte heterosygøse eller homosygøse mutationer af ADAMTS13-genet, der producerer ikke-funktionelt ADAMTS13-protein. Patienter har alvorligt mangelfuld adamts13-aktivitet, men udvikler normalt ikke autoantistoffer.
det kliniske billede af TTP er ikke altid Klassisk
TTP diagnosticeres primært klinisk, men diagnosen er ofte vanskelig på grund af forskellige uspecifikke symptomer. Typisk TTP præsenterer med “classic pentad”:
- alvorlig trombocytopeni (70 til 100 procent af patienterne)
- mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi med flere schistocytter (70 til 100 procent) (fremhævet billede)
- neurologisk involvering (50 til 90 procent)
- nyreabnormiteter (ca. 50 procent)
- feber (25 procent))
imidlertid dukker hele billedet ofte ikke op hos en enkelt patient. At vente på, at hele pentad udvikler sig inden diagnosticering af TTP, kan have alvorlige kliniske konsekvenser, og tilstedeværelsen af trombocytopeni og uforklarlig mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi betragtes som klinisk tilstrækkelig til at mistanke om TTP.
ADAMTS13-analyse er nøglen til diagnose
laboratoriebevis inkluderer typisk hæmolytisk anæmi og trombocytopeni. Måling af niveauerne af ADAMTS13-aktivitet, ADAMTS13-hæmmer og ADAMTS13-antistof bliver standard for at bekræfte diagnosen af TTP, for at bestemme, om det er medfødt eller erhvervet, og for at skelne det fra trombocytopeniske tilstande, såsom hæmolytisk-uremisk syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura og heparin-induceret trombocytopeni. En nyere adamts13 assay baseret på fluorescens energioverførsel (FRET) teknologi med et syntetisk aminosyre-von Villebrand faktor peptidsubstrat har en hurtigere ekspeditionstid og mindre testvariabilitet.
plasmaudveksling er grundpillen i terapi
erhvervet idiopatisk TTP med reduceret adamts13-aktivitet kræver øjeblikkelig terapeutisk plasmaudveksling. Daglig plasmaudveksling kombinerer plasmaferese for at fjerne cirkulerende ultralarge von Vilbrand faktor-blodpladestrenge og autoantistoffer mod ADAMTS13 og infusion af friskfrosset plasma for at erstatte ADAMTS13. Denne procedure er grundpillen i terapi og bringer 70 til 90 procent af patienterne med idiopatisk TTP til remission. Medfødt TTP kræver plasmainfusion eller-udveksling afhængigt af patientens sværhedsgrad af ADAMTS13-mangel.
kortikosteroider anvendes i kombination med daglig terapeutisk plasmaudveksling, selv om der mangler bevis fra kontrollerede forsøg for deres virkning i denne indstilling. Patienter med alvorligt nedsat adamts13-aktivitet eller lave titere af ADAMTS13 autoantistoffer har tendens til at reagere på terapien.
et ADAMTS13-assay med en kort omdrejningstid kan hjælpe med at styre beslutningen om at indlede terapeutisk plasmaudveksling. Men hvis der er en stærk klinisk mistanke om TTP, bør plasmaudveksling påbegyndes straks uden at vente på testresultater. Overvågning af ADAMTS13-aktivitet eller-hæmmer under initial plasmaudvekslingsterapi har haft modstridende resultater i flere undersøgelser og anbefales generelt ikke til patienter med erhvervet TTP.
tilbagefald er almindeligt
cirka 20 til 50 procent af patienter med idiopatisk TTP oplever et tilbagefald. De fleste tilbagefald forekommer inden for de første to år efter den første episode med en estimeret risiko på 43 procent for tilbagefald efter 7,5 år.
faktorer, der forudsiger en højere risiko for tilbagefald, inkluderer vedvarende alvorligt nedsat adamts13-aktivitet, positiv hæmmer og høje titere af autoantistoffer mod ADAMTS13 under symptomatisk TTP. Under klinisk remission indikerer persistens af autoantistoffer også øget risiko.
patienter, der har et tilbagefald, og hvis sygdom er ildfast mod terapeutisk plasmaudveksling (10 til 20 procent af tilfældene) er blevet behandlet med kortikosteroider, splenektomi eller immunsuppressive midler (cyclosporin, asathioprin eller cyclophosphamid) med varierende succesrate. Som andenlinjeterapi i refraktær eller recidiverende immunmedieret TTP eller idiopatisk TTP med neurologiske eller hjertesymptomer forbundet med en dårlig prognose. Terapi, herunder ritusab, resulterer i forbedret respons og progressionsfri overlevelse. Andre potentielle terapier, herunder rekombinant aktiv ADAMTS13, er under undersøgelse.
Dr. Rogers er medicinsk direktør for hæmostase og trombose og en hæmatopatolog ved Institut for laboratoriemedicin. Dr. Lichtin er ansat i afdelingen for hæmatologisk onkologi og blodsygdomme.