Vitamin B12 hos type 2-diabetespatienter behandlet med metformin / endocrinolog Purra y Nutrici Purpur (engelsk udgave)

introduktion

vitamin B12-mangel er relativt almindelig, især hos ældre.1,2 dets kliniske tegn er hovedsageligt hæmatologiske og neuropsykiatriske og kan undertiden være vanskelige at opdage. Vitamin B12-mangel skyldes normalt vitaminmalabsorption som følge af forskellige årsager, herunder den klassiske pernicious anæmi (PA).1,2

så langt tilbage som 1971 blev det rapporteret, at 4 (5.6%) ud af 71 diabetespatienter i langtidsbehandling med metformin havde lave plasma-vitamin B12-niveauer på grund af nedsat absorption.3 forskellige rapporter, der bekræfter denne forening, er efterfølgende blevet offentliggjort. Efter vores viden (og en søgning på MEDLINE) er der imidlertid ikke udført nogen observationsstudier i Spanien, der sammenligner patienter med type 2-diabetes behandlet og ikke behandlet med metformin.

metoder

der blev udført et observationelt tværsnitsstudie på på hinanden følgende patienter med type 2-diabetes mellitus på lægemiddelbehandling set på to internmedicinske klinikker på et hospital på første niveau i den nordlige del af provinsen C-Kursceres. Plasmaniveauer af vitamin B12 blev målt hos alle patienter. Vitamin B12-mangel blev defineret som niveauer mindre end 197pg/mL (den nedre normalgrænse i vores laboratorium). Patienter med vitamin B12-mangel blev spurgt om deres kostvaner, og antiparietale celler og anti-intrinsic factor antistoffer blev målt. En øvre GI-kanalendoskopi blev også udført for at udelukke atrofisk kronisk gastritis, når den blev betragtet som indikeret og med patientens samtykke. PA blev diagnosticeret baseret på plasma-vitamin B12-niveauer mindre end 197pg/mL, tilstedeværelsen af anti-intrinsic factor antistoffer og/eller atrofisk kronisk gastritis i gastriske biopsier og responsen på behandling med vitamin B12 hos patienter med hæmatologisk eller neurologisk bevis for PA.1,2

statistisk analyse blev udført ved hjælp af en Chi-firkantet test og en Fisher-nøjagtig test, når en af de forventede værdier var mindre end 5, for at sammenligne proportioner og en studerendes t-test for sammenligning af midler. En værdi på p

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.Resultater

undersøgelsesprøven bestod af 114 patienter, hvoraf 5 (4,4%) blev ekskluderet på grund af PA, der var blevet diagnosticeret. Karakteristika for patienter behandlet og ikke behandlet med metformin er rapporteret i tabel 1. Blandt de patienter, der blev behandlet med metformin, var den gennemsnitlige behandlingstid 43.5 måneder (interval 6-200 måneder) og gennemsnitlig dosis 1779 mg/dag (interval 425-2550 mg/dag). Patienter behandlet med metformin havde signifikant lavere plasma – vitamin B12-niveauer (393,5 g 184,2 versus 509 g 176,4 g/mL, p=0,0008). Syv (8,6%) af de 81 patienter, der blev behandlet med metformin, og ingen af de 28 patienter, der fik metformin, havde plasma-vitamin B12-niveauer mindre end 197pg/mL. Ingen patienter med vitamin B12-mangel (undtagen dem, der blev diagnosticeret med perniciøs anæmi) havde makrocytisk anæmi, neuropati eller kognitiv svækkelse.

der blev ikke fundet nogen korrelation mellem metformindosis og plasma-vitamin B12-niveauer (r=-0, 02, p=0.45) eller mellem behandlingstiden med metformin-og plasma-vitamin B12-niveauer (r=0, 15, p=0, 78). Blandt de patienter, der blev behandlet med metformin, var der ingen signifikant forskel i plasma-vitamin B12-niveauer mellem dem, der tog og ikke tog en protonpumpehæmmer (PPI) (409, 4 liter 205, 3 versus 385, 5 liter 174, 1 pg/mL, p=0, 58).

Diskussion

Metformin forårsager vitamin B12 malabsorption.2,3 absorptionen af vitamin B12 bundet til iboende faktor produceret fra ileum er calciumafhængig. Calcium i ileal lumen forbedrer optagelsen af vitamin B12-intrinsic factor-komplekset af ilealcellereceptoren, og metformin forringer calciumtilgængeligheden på ileal niveau.4 forskellige undersøgelser, herunder den aktuelle undersøgelse, understøtter associeringen af metforminbehandling med nedsatte plasmaniveauer af vitamin B12. En undersøgelse offentliggjort i 1976 rapporterede lave plasma-vitamin B12-niveauer hos 5 (16, 7%) ud af 30 diabetespatienter behandlet med metformin.5 i en anden retrospektiv undersøgelse havde patienter behandlet med metformin signifikant lavere plasma-vitamin B12-niveauer (496 versus 637pg/mL).6 i en stor observationsstudie havde 5,8% af diabetespatienter over 50 år behandlet med metformin i gennemsnit 5 år vitamin B12-mangel sammenlignet med 2,4% af diabetespatienter, der ikke fik metformin.7 i en prospektiv undersøgelse af patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med insulin havde 9,9% af patienterne, der fik metformin i doser på 2.550 mg/dag i længere tid end 4 år, vitamin B12-niveauer mindre end 150pmol/L (200pg/mL) sammenlignet med 2,7% af patienterne, der fik placebo.8 Disse resultater kan betragtes som svarende til resultaterne af den nuværende undersøgelse.

effekten af metformin i faldende plasma-vitamin B12-niveauer er ikke forbigående og ser ud til at stige med behandlingsvarighed.6,8,9 der er rapporteret et progressivt fald over tid (under mere end 4 års opfølgning) i gennemsnitlige plasma-vitamin B12-niveauer hos patienter behandlet med metformin.6,8 en case-control-undersøgelse viste en sammenhæng mellem vitamin B12-mangel og dosis og varighed af metformin-behandling.9 Derimod fandt vores undersøgelse ingen sammenhæng mellem metformin-behandlingsdosis og varighed og plasma-vitamin B12-niveauer. Det skal dog bemærkes, at kortvarig behandling med metformin allerede nedsætter vitamin B12-niveauerne. I en 6-måneders undersøgelse forårsagede behandling med metformin en gennemsnitlig 20pg/mL reduktion i vitamin B12-niveauer.10 En yderligere 16-ugers undersøgelse viste også en 14% reduktion i plasma vitamin B12 niveauer.11 brugen af PPI ‘ er har også været forbundet med vitamin B12-mangel.12 Syresekretionsinhibering forringer frigivelse af vitamin B12 fra mad.13 vores undersøgelse fandt imidlertid ingen negativ indvirkning af behandling med PPI ‘ er på plasma-vitamin B12-niveauer. Denne observation stemmer overens med resultaterne i en anden undersøgelse.9

alle patienter i denne undersøgelse med vitamin B12-mangel forbundet med metformin havde såkaldt “asymptomatisk” mangel (defineret som lave plasma-vitamin B12-niveauer uden associeret makrocytisk anæmi, neuropati eller kognitiv svækkelse).1,2 denne mangel er imidlertid ikke altid asymptomatisk. I en serie på 10 patienter med vitamin B12-mangel forbundet med metformin havde 9 patienter mild anæmi og 3 havde perifer neuropati.14 isolerede tilfælde af patienter med symptomatisk vitamin B12-mangel forbundet med metformin er også rapporteret.15 der er ingen enighed om, hvorvidt patienter med “asymptomatisk” vitamin B12-mangel skal behandles.1,2 der er tegn på vitamin B12-mangel, især neurologiske tegn, som er vanskelige at diagnosticere og kan blive irreversible.2 derudover er vitamin B12-mangel altid forbundet med forhøjede homocysteinniveauer8,11 og deres potentielt skadelige konsekvenser.16,17 på den anden side viste en undersøgelse ikke en forbedring af kognitiv funktion efter administration af vitamin B12 til ældre patienter med mild vitamin B12-mangel.18

et yderligere koncept, funktionel vitamin B12-mangel, defineres som tilstedeværelsen af normale vitamin B12-niveauer sammen med øgede plasmaniveauer af methylmalonsyre og er baseret på det faktum, at vitamin B12-mangel altid forårsager forhøjede methylmalonsyreniveauer.19-21 en sådan funktionel mangel har været forbundet med neuropati og anæmi.19-21 en øget hyppighed af neuropati er for nylig blevet rapporteret hos patienter med type 2-diabetes mellitus og denne funktionelle mangel samt en forbedring af neuropati efter administration af vitamin B12 og normalisering af plasmaniveauer af methylmalonsyre.21

der er ingen enighed om bekvemmeligheden ved regelmæssige målinger af plasma-vitamin B12-niveauer hos patienter behandlet med metformin.Der findes også 8,9,14,15,22 kontroverser vedrørende behandling af patienter med vitamin B12-mangel forbundet med metformin, og nogle forfattere foreslår endda, at metformin skal seponeres. Efter aftale med andre forfattere,3,8 Vi mener, at det er hensigtsmæssigt regelmæssigt at måle plasma-vitamin B12-niveauer hos patienter behandlet med metformin, selvom andre forfattere fraråder sådanne målinger.22 Desuden mener vi, at det er hensigtsmæssigt at fortsætte behandlingen med metformin hos patienter med vitamin B12-mangel og at behandle sådanne patienter med oral eller intramuskulær vitamin B12, selvom manglen er “asymptomatisk”. Efter vores erfaring (data,der ikke er indsamlet i undersøgelsen) og for andre forfattere, normaliseres 14 plasma-vitamin B12-niveauer let efter administration af oralt eller intramuskulært vitamin B12. Denne tilgang er baseret på fordelene ved metformin for patienter med type 2-diabetes mellitus og på det faktum, at behandling med vitamin B12 er enkel, billig og sikker og også har potentielle fordele.1,2 orale calciumtilskud kan vende vitamin B12-malabsorption induceret af metformin og kan være en behandlingsmulighed.4

interessekonflikter

forfatterne oplyser, at de ikke har nogen interessekonflikter.