Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebsdiagnosen in den Vereinigten Staaten. Das National Cancer Institute schätzt, dass bei 231.840 amerikanischen Frauen Brustkrebs diagnostiziert wird und im Jahr 2015 fast 40.300 Frauen an der Krankheit sterben werden.1 Insgesamt werden 61% der Frauen mit Brustkrebs diagnostiziert, während die Krankheit auf die Brust beschränkt ist1; Für diese Frauen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 98,6%.1 Bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate jedoch stark auf 26%.1
Wenn sich Brustkrebs über die Brust und die Lymphknoten hinaus auf Knochen, Leber, Lunge und / oder Gehirn ausbreitet (dh Brustkrebs im Stadium IV), ist eine systemische Therapie gerechtfertigt. Chirurgie und Strahlentherapie können unter bestimmten Umständen eine wertvolle Zusatztherapie sein.2 Verschiedene Faktoren beeinflussen die Art der systemischen Therapie, die Hormontherapie, Chemotherapie, gezielte Therapien oder eine Kombination dieser Behandlungen umfasst. Obwohl Brustkrebs im Stadium IV nicht heilbar ist, kann die Behandlung dazu beitragen, die Tumore zu verkleinern, die Symptome zu lindern und das Überleben zu verlängern.2
Ungefähr 66% der Frauen mit Brustkrebs haben Tumorzellen, die Östrogen- und Gestagenrezeptoren exprimieren.3 Patienten mit diesen Hormonrezeptor–positiven Krebsarten erhalten am häufigsten eine Hormontherapie. Je nachdem, ob sie prämenopausal oder postmenopausal sind, können Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs Aromatasehemmer wie Letrozol, Anastrozol und Exemestan oder andere östrogenblockierende Mittel wie Toremifen, Fulvestrant und Tamoxifen erhalten.3 Für viele Frauen wird die Hormontherapie als eine Reihe von Einzelwirkstoffen verabreicht. Für einige wird jedoch eine Kombinationstherapie in Betracht gezogen, da der klinische Nutzen einer Hormontherapie mehrere Monate dauern kann.2
Jüngste klinische Studien mit Behandlungskombinationen für Frauen mit Östrogenrezeptor (ER) -positivem Brustkrebs haben Antiöstrogene mit Aromatasehemmern sowie Aromatasehemmer mit gezielten Wirkstoffen enthalten.4 In einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase-3-Studie zeigte die Kombination von Anastrozol und Fulvestrant eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) bei postmenopausalen Frauen mit zuvor unbehandelter metastasierter Erkrankung.5
Im Jahr 2012 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Zielwirkstoff Everolimus zur Verwendung in Kombination mit Exemestan zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor (HR) positivem, HER2-negativem Brustkrebs.6 Im Vergleich zu Exemestan allein zeigte Everolimus plus Exemestan verbesserte Ansprechraten und PFS bei Patienten, deren Erkrankung rezidivierte oder auf Letrozol oder Anastrozol nicht ansprach.6
Es ist entscheidend, dass das Behandlungsparadigma für postmenopausale Frauen mit ER-positivem Brustkrebs maximiert Wirksamkeit und minimiert Toxizität. Die Forschungsanstrengungen werden fortgesetzt, um neue Therapien zu identifizieren, einschließlich Einzelwirkstoffe und Kombinationen, die für diese Patientenpopulation wirksam und verträglich sind.
Palbociclib für metastasierten Brustkrebs zugelassen
Am 3. Februar 2015 genehmigte die FDA Palbociclib (Ibrance; Pfizer), ein oral verabreichter Inhibitor der cyclindependenten Kinase (CDK) 4 und CDK6, zur Anwendung in Kombination mit Letrozol zur Erstlinienbehandlung
von postmenopausalen Frauen mit ER-positivem, her2negativem metastasiertem Brustkrebs.7,8
Der neue Arzneimittelantrag für Palbociclib basierte auf Daten aus PALOMA1, einer klinischen Phase-2-Studie.7-10 Palbociclib wurde im Rahmen des Accelerated Approval Program der FDA zugelassen, das die Zulassung eines Arzneimittels zur Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Krankheit auf der Grundlage klinischer Daten ermöglicht, die belegen, dass das Arzneimittel eine Wirkung auf einen Ersatzendpunkt hat, der mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit den klinischen Nutzen vorhersagt.7 Eine Verbesserung des Betriebssystems wurde für Palbociclib noch nicht nachgewiesen.7,10
Der Hersteller muss bestätigende klinische Studien durchführen, um den klinischen Nutzen des Arzneimittels zu überprüfen und zu beschreiben7; PALOMA-2, eine bestätigende klinische Phase-3-Studie mit Palbociclib und Letrozol, ist im Gange.9
Laut Richard Pazdur, MD, Direktor des Office of Hematology and Oncology Products im FDA Center for Drug Evaluation and Research, „bietet die Zugabe von Palbociclib zu Letrozol eine neuartige Behandlungsoption für Frauen, bei denen metastasierter Brustkrebs diagnostiziert wurde. Die FDA hat sich verpflichtet, die Marktzulassung von Krebsmedikamenten durch unsere beschleunigten Zulassungsvorschriften zu beschleunigen.“7
Am 19. Februar 2016 erweiterte die FDA die Indikation von Palbociclib zur Anwendung in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei Frauen, deren Erkrankung nach endokriner Therapie fortgeschritten ist.11 Diese neue Indikation wurde auf der Grundlage aktualisierter Ergebnisse der klinischen Studie PALOMA-3 erteilt, die vorzeitig abgebrochen wurde, als eine Zwischenanalyse ein PFS von 9,5 Monaten mit der Palbociclib-Kombination im Vergleich zu 4,6 Monaten mit Fulvestrant plus Placebo ergab (Hazard Ratio , 0,64%; 95% -Konfidenzintervall , 0,36-0,59; P <.001).11
Wirkmechanismus
Palbociclib ist ein Inhibitor der Enzyme CDK4 und CDK6. CDK4 und CDK6, die durch Cycline vom D-Typ aktiviert werden, fördern den Eintritt in den Zellzyklus, indem sie das Retinoblastomprotein und andere Proteine phosphorylieren, um den Zellübergang von der G1-Phase zur S-Phase im Zellzyklus einzuleiten.8 In präklinischen Studien reduzierte Palbociclib das Wachstum von ER-positiven Brustkrebszelllinien, indem verhindert wurde, dass Zellen von der G1-Phase in die S-Phase übergehen.8 Studien mit einem Patienten-abgeleiteten ER-positiven Brustkrebs-Xenotransplantat-Modell zeigten, dass Palbociclib in Kombination mit Letrozol die Hemmung der Retinoblastom-Phosphorylierung und des Tumorwachstums im Vergleich zu jedem Medikament allein erhöhte.8
Dosierung und Anwendung
Palbociclib wird als orale Kapsel in Kombination mit Letrozol verabreicht. Die empfohlene Anfangsdosis von Palbociclib beträgt 125 mg einmal täglich für 21 Tage eines 28-Tage-Zyklus. Letrozol 2, 5 mg einmal täglich sollte während des gesamten 28-tägigen Zyklus kontinuierlich verabreicht werden. Die Patienten sollten ihre Dosen von Palbociclib und Letrozol jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einnehmen.8
Palbociclib-Kapseln sollten unzerkaut geschluckt und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.8
PALOMA-1: Eine klinische Phase-2-Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib in Kombination mit Letrozol wurde in PALOMA-1, einer randomisierten offenen klinischen Studie, nachgewiesen.7-10 Diese multizentrische Studie umfasste 165 postmenopausale Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs.8,12 Insgesamt wurden 84 Patienten randomisiert, um Palbociclib 125 mg einmal täglich oral für 21 aufeinanderfolgende Tage zu erhalten, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung.8,10 Letrozol wurde während des 28-tägigen Zyklus kontinuierlich in einer Dosis von 2,5 mg einmal täglich verabreicht. Insgesamt erhielten 81 Patienten Letrozol allein (2,5 mg einmal täglich). Die Patienten setzten die Therapie fort, bis eine fortschreitende Erkrankung, eine unkontrollierbare Toxizität oder ein Widerruf der Einwilligung auftraten.8,10
Der primäre Endpunkt der klinischen Studie war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Andere Endpunkte waren OS, Gesamtansprechrate und Sicherheit.8,10 Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 29,6 Monate in der Palbociclib plus Letrozol-Gruppe gegenüber 27,9 Monaten in der Letrozolealongruppe.10
In der klinischen Studie PALOMA-1 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 63 Jahre (Spanne: 38-89 Jahre). Insgesamt waren 90% der Patienten Kaukasier und alle Patienten hatten einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1. Darüber hinaus erhielten 43% der Patienten eine Chemotherapie im adjuvanten Setting und 33% der Patienten eine Hormontherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting.8 Fast 50% der Patienten hatten keine systemische Therapie gegen Brustkrebs im Frühstadium erhalten. Darüber hinaus hatten 98% der Patienten eine metastasierende Erkrankung, 48% eine viszerale Erkrankung und 19% eine Knochenerkrankung.8
Tabelle 1 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der PALOMA-1-Studie zusammen. Die Kombination von Palbociclib und Letrozol zeigte ein überlegenes PFS im Vergleich zu Letrozol allein – 20,2 Monate gegenüber 10,2 Monaten (HR, 0,49; 95% CI, 0,32-0,75).8 Darüber hinaus war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate bei Frauen mit messbarer Erkrankung mit Palbociclib plus Letrozol höher als mit Letrozol allein (55% vs. 39%). Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse der PFS-Daten waren die OS-Daten noch nicht ausgereift.8
Nebenwirkungen
Die Sicherheitsdaten für Palbociclib plus Letrozol stammen aus der klinischen Studie PALOMA-1, an der 83 Patientinnen mit ER-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs teilnahmen, die Palbociclib plus Letrozol erhielten. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Palbociclib betrug in dieser Studie 13,8 Monate.8
Bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, erforderten 36% eine Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung jeglichen Grades; Für Letrozol war in dieser Studie keine Dosisreduktion zulässig. Grad ≥3 Neutropenie wurde durch Dosisreduktion und / oder Dosisverzögerung oder durch vorübergehendes Absetzen behandelt. Bei 8% der Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, war ein dauerhafter Abbruch der Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung erforderlich; Dies beinhaltete Neutropenie (6%), Asthenie (1%) und Müdigkeit (1%); diese Abbruchrate betrug 3% bei Patienten, die Letrozol allein erhielten.8
Nebenwirkungen jeglicher Schwere, die bei ≥10% der Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, berichtet wurden, umfassten Neutropenie, Leukopenie, Müdigkeit, Anämie, Infektion der oberen Atemwege, Übelkeit, Stomatitis, Alopezie, Durchfall, Thrombozytopenie, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Asthenie, periphere Neuropathie und Epistaxis (Tabelle 2).8
Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, waren Lungenembolie (4%) und Durchfall (2%). Darüber hinaus wurde eine erhöhte Inzidenz von Infektionen mit Palbociclib plus Letrozol (55%) im Vergleich zu Letrozol allein (34%) beobachtet.8
Palbociclib hat keine Kontraindikationen.8
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Cytochrom (CY) P3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) sollte die Dosis von Palbociclib einmal täglich auf 75 mg reduziert werden.8
Die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin und Rifampicin sollte vermieden werden.8
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Neutropenie. Grad 3 (57%) oder 4 (5%) Neutropenie wurde bei Patienten beobachtet, die Palbociclib plus Letrozol in der klinischen Studie PALOMA-1 erhielten. Die mediane Zeit bis zur Neutropenie betrug 15 Tage. Die mediane Dauer der Neutropenie Grad ≥3 betrug 7 Tage.8
Das vollständige Blutbild sollte vor Beginn der Palbociclib-Therapie und zu Beginn jedes Zyklus sowie am Tag 14 der ersten 2 Zyklen überwacht werden. Bei Patienten mit Neutropenie Grad 3 oder 4 wird eine Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen.8
Infektionen. Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, berichteten über höhere Infektionsraten im Vergleich zu Patienten, die Letrozol allein in der PALOMA-1-Studie erhielten. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 5% der Patienten mit der Kombination auf. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden.8
Lungenembolie. In PALOMA-1 wurde eine Lungenembolie bei 5% der Patienten beobachtet, die Palbociclib plus Letrozol erhielten, gegenüber 0% der Patienten, die Letrozol allein erhielten. Patienten sollten auf Lungenembolie überwacht werden.8
Embryofetale Toxizität. Palbociclib kann aufgrund seines Wirkmechanismus und aufgrund von Befunden in Tierversuchen fötale Schäden verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie mit Palbociclib und 2 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.8
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft. Frauen, die während der Behandlung mit Palbociclib schwanger sind, sollten über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.8
Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sollten das Stillen während der Palbociclib-Therapie abbrechen, da viele Arzneimittel in die Milch ausgeschieden werden.8
Pädiatrische Anwendung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palbociclib bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.8
Geriatrische Verwendung. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Palbociclib zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.8
Nierenfunktionsstörung. Eine leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Palbociclib-Exposition. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.8
Leberfunktionsstörung. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Palbociclib-Exposition. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.8
Schlussfolgerung
Palbociclib stellt einen neuartigen Wirkmechanismus für ältere Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs dar. Es wurde gezeigt, dass es das PFS in Kombination mit Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs verbessert. In den Vereinigten Staaten ist Palbociclib der erste Inhibitor von CDK4 und CDK6, der die FDA-Zulassung für die Anwendung in dieser Untergruppe von Patienten erhalten hat.
Klinische Studien sind im Gange, um die Wirksamkeit von Palbociclib bei Patienten mit ER-positivem Brustkrebs sowie bei anderen Tumortypen, einschließlich hämatologischer Malignome, weiter zu bewerten.11 Aktuelle klinische Studien bei Patienten mit ER-positivem Brustkrebs kombinieren Palbociclib mit einer Hormontherapie im adjuvanten Setting und mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs nach Versagen einer vorherigen Hormontherapie.11
1. Nationales Krebsinstitut. SEER stat fact sheets: Brustkrebs. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Zugriff Juni 19, 2015.
2. Amerikanische Krebsgesellschaft. Behandlung von invasivem Brustkrebs, nach Stadium. Überarbeitet am 10.Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage . Zugriff Juni 19, 2015.
3. Amerikanische Krebsgesellschaft. Hormon-Therapie bei Brustkrebs. Überarbeitet am 10.Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy . Zugriff Juni 19, 2015.
4. Inman S. Drei Experten untersuchen die ER-positive Behandlungslandschaft. OncLive. 26. Februar 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape . Zugriff Juni 19, 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Kombination Anastrozol und Fulvestrant bei metastasiertem Brustkrebs. In: N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Nationales Krebsinstitut. FDA-Zulassung für Everolimus. Aktualisiert am 3. Juli 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast . Zugriff Juni 19, 2015.
7. In: US Food and Drug Administration. FDA genehmigt Ibrance für postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Pressemitteilung. 3. Februar 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm . Zugriff Juni 19, 2015.
8. Ibrance (palbociclib) Kapseln . New York, NY: Pfizer, Inc; Februar 2015.
9. Pfizer. Pfizer erhält beschleunigte FDA-Zulassung für Ibrance (Palbociclib): erster von der FDA zugelassener Cyclin-abhängiger Kinase 4/6 (CDK 4/6) -Inhibitor. Pressemitteilung. 3. Februar 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib . Zugriff Juni 19, 2015.
10. Finn RS, Krone JP, Lang I, et al. Der Cyclin-abhängige Kinase-4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit Letrozol versus Letrozol allein als Erstlinientherapie von Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs (PALOMA-1/TRIO-18): eine randomisierte Phase-2-Studie. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. In: US Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE Kapseln). Aktualisiert Februar 22, 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm . Zugriff Februar 29, 2016.
12. ClinicalTrials.gov . Palbociclib Brustkrebs. Suchergebnisse. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Zugriff Juni 19, 2015.