Thrombotische thrombozytopenische Purpura: Die Rolle von ADAMTS13

Jul. 11, 2017 / Krebs/ Forschung

Teilen

Von Heesun J. Rogers, MD, PhD, und Alan E. Lichtin, MD

Ein Durchbruch im Verständnis der Pathogenese der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) kam mit der Entdeckung von ADAMTS13 (Eine Disintegrin- und Metalloproteinase mit Thrombospondin-Typ-1-Motiv, Mitglied 13), einem Plasmaprotein, das den von-Willebrand-Faktor spaltet, der mit Blutplättchen interagiert, um die Blutgerinnung zu fördern. Wenn ADAMTS13 fehlt, können sich ungewöhnlich große Multimere des von Willebrand-Faktors ansammeln und intravaskuläre Thrombozytenaggregation und Mikrothrombose auslösen, was die Anzeichen und Symptome von TTP verursacht.

Dieses Wissen hat praktische Anwendungen: Wir können jetzt die ADAMTS13-Aktivität, den ADAMTS13-Inhibitor und Antikörper gegen ADAMTS13 messen, um TTP zu diagnostizieren und von anderen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie wie dem hämolytisch-urämischen Syndrom zu unterscheiden, die ähnliche Symptome aufweisen, jedoch eine andere Behandlung erfordern.

Dieser Artikel beschreibt typische Präsentationen von akutem und rezidivierendem TTP; die Rolle von Labortests, einschließlich des ADAMTS13-Assays; und wie man mit diesem Zustand umgeht.

Ein hohes Sterberisiko ohne Plasmaaustausch

TTP ist durch disseminierte Mikrothromben gekennzeichnet, die aus agglutinierten Blutplättchen und von Willebrand-Faktor in kleinen Gefäßen bestehen. Gewebeschäden durch Mikrothromben können Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Multiorganversagen verursachen.

Unbehandelte TTP hat eine Sterblichkeitsrate von etwa 90 Prozent. Eine schnelle Diagnose und eine sofortige Einleitung des täglichen therapeutischen Plasmaaustauschs können diese ernsten Aussichten verbessern.

ADAMTS13-Mangel kann erworben oder angeboren sein

Es werden zwei Hauptformen von TTP mit ADAMTS13-Mangel und mikrovaskulärer Thrombose erkannt:

Erworbenes TTP, die häufigere Form, mit Inzidenzspitzen zwischen 30 und 50 Jahren. Es betrifft häufiger Frauen, insbesondere während und nach der Schwangerschaft (die geschätzte Prävalenz beträgt 1 von 25.000 Schwangerschaften) und Afroamerikaner. Erworbene TTP kann sein:

  • Primär (idiopathisch oder autoantikörpervermittelt), assoziiert mit stark vermindertem ADAMTS13 und dem Vorhandensein ultragroßer von Willebrand-Faktor-Multimere
  • Sekundär (23 bis 67 Prozent der Fälle), hervorgerufen durch eine Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Autoimmunerkrankungen, Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Zellen, Malignität, Drogen und Schwangerschaft. Sekundäre TTP hat eine schlechtere Prognose als idiopathische TTP.

Angeborenes TTP (Upshaw-Shulman-Syndrom) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch heterozygote oder homozygote Mutationen des ADAMTS13-Gens verursacht wird und nicht funktionelles ADAMTS13-Protein produziert. Patienten haben eine stark defiziente ADAMTS13-Aktivität, entwickeln aber normalerweise keine Autoantikörper.

Das klinische Bild von TTP ist nicht immer klassisch

TTP wird hauptsächlich klinisch diagnostiziert, die Diagnose ist jedoch aufgrund verschiedener unspezifischer Symptome oft schwierig. Typische TTP präsentiert mit der „klassischen Pentade“:

  • Schwere Thrombozytopenie (70 bis 100 Prozent der Patienten)
  • Mikroangiopathische hämolytische Anämie mit multiplen Schistozyten (70 bis 100 Prozent) (Ausgewähltes Bild)
  • Neurologische Beteiligung (50 bis 90 Prozent)
  • Nierenanomalien (etwa 50 Prozent)
  • Fieber (25 Prozent)

Oft entsteht jedoch nicht das gesamte Bild bei einem einzigen Patienten. Das Warten auf die Entwicklung der gesamten Pentade vor der Diagnose von TTP kann schwerwiegende klinische Konsequenzen haben, und das Vorhandensein von Thrombozytopenie und ungeklärter mikroangiopathischer hämolytischer Anämie wird als klinisch ausreichend angesehen, um TTP zu vermuten.

ADAMTS13-Assay ist der Schlüssel zur Diagnose

Labornachweise umfassen typischerweise hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Die Messung der ADAMTS13-Aktivität, des ADAMTS13-Inhibitors und des ADAMTS13-Antikörpers wird zum Standard, um die Diagnose von TTP zu bestätigen, festzustellen, ob es angeboren oder erworben ist, und um es von thrombozytopenischen Zuständen wie hämolytisch-urämischem Syndrom, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura und Heparin-induzierter Thrombozytopenie zu unterscheiden. Ein neuerer ADAMTS13-Assay, der auf der Fluoreszenz-Energieübertragungstechnologie (FRET) mit einem synthetischen Aminosäure-von-Willebrand-Faktor-Peptidsubstrat basiert, weist eine schnellere Durchlaufzeit und eine geringere Testvariabilität auf.

Plasmaaustausch ist die Hauptstütze der Therapie

Erworbene idiopathische TTP mit reduzierter ADAMTS13-Aktivität erfordert einen sofortigen therapeutischen Plasmaaustausch. Der tägliche Plasmaaustausch kombiniert Plasmapherese, um zirkulierende ultragroße von Willebrand-Faktor-Thrombozytenketten und Autoantikörper gegen ADAMTS13 zu entfernen, und Infusion von frisch gefrorenem Plasma, um ADAMTS13 zu ersetzen. Dieses Verfahren ist die Hauptstütze der Therapie und bringt 70 bis 90 Prozent der Patienten mit idiopathischer TTP zur Remission. Angeborene TTP erfordert eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, abhängig von der Schwere des ADAMTS13-Mangels des Patienten.

Kortikosteroide werden in Kombination mit täglichem therapeutischem Plasmaaustausch angewendet, obwohl Beweise aus kontrollierten Studien für ihre Wirksamkeit in dieser Umgebung fehlen. Patienten mit stark verminderter ADAMTS13-Aktivität oder niedrigen Titern von ADAMTS13-Autoantikörpern sprechen tendenziell auf die Therapie an.

Ein ADAMTS13-Assay mit kurzer Durchlaufzeit kann bei der Entscheidung helfen, einen therapeutischen Plasmaaustausch einzuleiten. Wenn jedoch ein starker klinischer Verdacht auf TTP besteht, sollte der Plasmaaustausch sofort eingeleitet werden, ohne auf Testergebnisse zu warten. Die Überwachung der ADAMTS13-Aktivität oder des Inhibitors während der anfänglichen Plasmaaustauschtherapie hatte in mehreren Studien widersprüchliche Ergebnisse und wird im Allgemeinen nicht für Patienten mit erworbener TTP empfohlen.

Rückfall ist häufig

Etwa 20 bis 50 Prozent der Patienten mit idiopathischer TTP erleben einen Rückfall. Die meisten Rückfälle treten innerhalb der ersten zwei Jahre nach der ersten Episode auf, mit einem geschätzten Risiko von 43 Prozent für einen Rückfall nach 7,5 Jahren.

Faktoren, die ein höheres Rückfallrisiko vorhersagen, sind anhaltend stark verminderte ADAMTS13-Aktivität, positiver Inhibitor und hohe Titer von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 während symptomatischer TTP. Während der klinischen Remission weist die Persistenz von Autoantikörpern ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko hin.

Patienten, die einen Rückfall haben und deren Erkrankung gegenüber einem therapeutischen Plasmaaustausch refraktär ist (10 bis 20 Prozent der Fälle), wurden mit unterschiedlichen Erfolgsraten mit Kortikosteroiden, Splenektomie oder Immunsuppressiva (Cyclosporin, Azathioprin oder Cyclophosphamid) behandelt. Rituximab wurde kürzlich als Zweitlinientherapie bei refraktärer oder rezidivierender immunvermittelter TTP oder idiopathischer TTP mit neurologischen oder kardialen Symptomen angewendet, die mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Die Therapie mit Rituximab führt zu einem verbesserten Ansprechen und einem progressionsfreien Überleben. Andere mögliche Therapien, einschließlich rekombinanter aktiver ADAMTS13, werden derzeit untersucht.

Dr. Rogers ist Ärztlicher Direktor für Hämostase und Thrombose und Hämatopathologe in der Abteilung für Laboratoriumsmedizin. Dr. Lichtin ist Mitarbeiter in der Abteilung für Hämatologische Onkologie und Blutkrankheiten.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.