Vitamin B12 bei mit Metformin behandelten Typ-2-Diabetikern / Endocrinología y Nutrición (Englische Ausgabe)

Einleitung

Vitamin-B12-Mangel ist relativ häufig, insbesondere bei älteren Menschen.1,2 Die klinischen Symptome sind hauptsächlich hämatologischer und neuropsychiatrischer Natur und manchmal schwer zu erkennen. Ein Vitamin-B12-Mangel ist in der Regel auf eine Vitamin-Malabsorption zurückzuführen, die verschiedene Ursachen hat, einschließlich der klassischen perniziösen Anämie (PA).1,2

Bereits 1971 wurde berichtet, dass 4 (5.6%) von 71 Diabetikern unter Langzeitbehandlung mit Metformin hatten aufgrund einer gestörten Resorption niedrige Vitamin-B12-Plasmaspiegel.3 In der Folge wurden verschiedene Berichte veröffentlicht, die diese Assoziation bestätigen. Nach unserem Wissen (und einer Suche auf MEDLINE) wurden in Spanien jedoch keine Beobachtungsstudien durchgeführt, in denen Patienten mit Typ-2-Diabetes verglichen wurden, die mit Metformin behandelt und nicht behandelt wurden.

Methoden

Eine beobachtende Querschnittsstudie wurde an konsekutiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter medikamentöser Behandlung in zwei Kliniken für Innere Medizin eines Krankenhauses der ersten Ebene im Norden der Provinz Cáceres durchgeführt. Die Plasmaspiegel von Vitamin B12 wurden bei allen Patienten gemessen. Vitamin-B12-Mangel wurde als Spiegel von weniger als 197 pg / ml definiert (die untere Grenze des Normalwerts in unserem Labor). Patienten mit Vitamin-B12-Mangel wurden zu ihren Ernährungsgewohnheiten befragt und Antiparietalzell- und Anti-Intrinsic-Faktor-Antikörper gemessen. Eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts wurde ebenfalls durchgeführt, um eine atrophische chronische Gastritis auszuschließen, wenn dies als indiziert angesehen wurde und mit Zustimmung des Patienten. PA wurde basierend auf Vitamin-B12-Plasmaspiegeln von weniger als 197 pg / ml, dem Vorhandensein von Anti-Intrinsic-Faktor-Antikörpern und / oder atrophischer chronischer Gastritis in Magenbiopsien und dem Ansprechen auf die Behandlung mit Vitamin B12 bei Patienten mit hämatologischen oder neurologischen Anzeichen von PA diagnostiziert.1,2

Die statistische Analyse wurde unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests und eines Fisher-Exact-Tests durchgeführt, wenn einer der erwarteten Werte kleiner als 5 war, um die Proportionen zu vergleichen, und eines Studenten-T-Tests zum Mittelwertvergleich. Ein Wert von p

0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.Ergebnisse

Die Studienstichprobe bestand aus 114 Patienten, von denen 5 (4,4%) aufgrund einer diagnostizierten PA ausgeschlossen wurden. Die Merkmale von Patienten, die mit Metformin behandelt und nicht behandelt wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Unter den mit Metformin behandelten Patienten betrug die mittlere Behandlungszeit 43.5 Monate (Strecke 6-200 Monate) und mittlere Dosis 1779mg/day (Strecke 425–2550mg/day). Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, hatten signifikant niedrigere Vitamin-B12-Plasmaspiegel (393, 5 ± 184, 2 versus 509 ± 176, 4 pg / ml, p = 0, 0008). Sieben (8,6%) der 81 mit Metformin behandelten Patienten und keiner der 28 mit Metformin behandelten Patienten wiesen Vitamin-B12-Plasmaspiegel von weniger als 197 pg/ml auf. Kein Patient mit Vitamin-B12-Mangel (mit Ausnahme derjenigen, bei denen perniziöse Anämie diagnostiziert wurde) hatte makrozytäre Anämie, Neuropathie oder kognitive Beeinträchtigung.

Tabelle 1.

Merkmale von Patienten mit und ohne Metformin-Behandlung.

Mit Metformin (n=81) Ohne Metformin (n=28) p
Alter 71.6±12.4 75.4±8.3 NS
Sex (weiblich) 56 (69.1%) 16 (57.1%) NS
BMI (kg/m2) 30.4±5.4 29.3±3.2 NS
Behandlung mit PPIs 27 (33.3%) 16 (57.1%) 0.02
Behandlung mit Insulin 17 (21%) 11 (39.3%) NS
HbA1c (%) 7±1.3 6.9±0.9 NS

HbA1c: glykosyliertes Hämoglobin; PPIs: Protonenpumpenhemmer; BMI: Body-Mass-Index; NS: nicht statistisch signifikant (p≥0,05).

Es wurde keine Korrelation zwischen der Metformin-Dosis und den Vitamin-B12-Plasmaspiegeln gefunden (r=-0,02, p=0.45) oder zwischen der Behandlungszeit mit Metformin und den Vitamin-B12-Plasmaspiegeln (r = 0, 15, p= 0, 78). Bei den mit Metformin behandelten Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied in den Vitamin-B12-Plasmaspiegeln zwischen Patienten, die einen Protonenpumpenhemmer (PPI) einnahmen und nicht einnahmen (409, 4 ± 205, 3 versus 385, 5 ± 174, 1 pg / ml, p = 0, 58).

Diskussion

Metformin verursacht Vitamin-B12-Malabsorption.2,3 Die Absorption von Vitamin B12, das an den intrinsischen Faktor gebunden ist, der aus dem Ileum hergestellt wird, ist kalziumabhängig. Calcium im Ileumlumen verstärkt die Aufnahme des Vitamin B12-Intrinsic-Faktor-Komplexes durch den Ileumzellrezeptor, und Metformin beeinträchtigt die Calciumverfügbarkeit auf Ileumebene.4 Verschiedene Studien, einschließlich der aktuellen Studie, unterstützen den Zusammenhang der Metformintherapie mit verringerten Plasmaspiegeln von Vitamin B12. Eine 1976 veröffentlichte Studie berichtete über niedrige Vitamin-B12-Plasmaspiegel bei 5 (16,7%) von 30 mit Metformin behandelten Diabetikern.5 In einer weiteren retrospektiven Studie hatten Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, signifikant niedrigere Vitamin-B12-Plasmaspiegel (496 gegenüber 637 pg / ml).6 In einer großen Beobachtungsstudie hatten 5,8% der über 50-jährigen Diabetiker, die durchschnittlich 5 Jahre lang mit Metformin behandelt wurden, einen Vitamin-B12-Mangel, verglichen mit 2,4% der Diabetiker, die kein Metformin erhielten.7 In einer prospektiven Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt wurden, hatten 9,9% der Patienten, denen Metformin in Dosen von 2.550 mg / Tag über einen Zeitraum von mehr als 4 Jahren verabreicht wurde, Vitamin-B12-Spiegel von weniger als 150 pmol / l (200 pg / ml) im Vergleich zu 2,7% der Patienten, die Placebo erhielten.8 Diese Ergebnisse können als denen der vorliegenden Studie ähnlich angesehen werden.

Die Wirkung von Metformin bei der Senkung der Vitamin-B12-Plasmaspiegel ist nicht vorübergehend und scheint mit der Behandlungsdauer zuzunehmen.6,8,9 Bei Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, wurde über einen progressiven Abfall der mittleren Vitamin-B12-Plasmaspiegel im Laufe der Zeit (während der Nachbeobachtungszeit von mehr als 4 Jahren) berichtet.6,8 Eine Fall-Kontroll-Studie zeigte einen Zusammenhang zwischen Vitamin-B12-Mangel und der Dosis und Dauer der Metformin-Behandlung.9 Im Gegensatz dazu fand unsere Studie keine Korrelation zwischen Dosis und Dauer der Metformin-Behandlung und den Vitamin-B12-Plasmaspiegeln. Es ist jedoch zu beachten, dass eine Kurzzeitbehandlung mit Metformin bereits den Vitamin-B12-Spiegel senkt. In einer 6-monatigen Studie führte die Behandlung mit Metformin zu einer mittleren Senkung des Vitamin-B12-Spiegels um 20 pg / ml.10 Eine weitere 16-wöchige Studie zeigte auch eine 14% ige Reduktion der Vitamin-B12-Plasmaspiegel.11 Die Verwendung von PPIs wurde auch mit einem Vitamin-B12-Mangel in Verbindung gebracht.12 Die Hemmung der Säuresekretion beeinträchtigt die Freisetzung von Vitamin B12 aus der Nahrung.13 Unsere Studie ergab jedoch keine negativen Auswirkungen der Behandlung mit PPI auf den Vitamin-B12-Spiegel im Plasma. Diese Beobachtung stimmt mit den Ergebnissen einer anderen Studie überein.9

Alle Patienten in dieser Studie mit Vitamin-B12-Mangel im Zusammenhang mit Metformin hatten einen sogenannten „asymptomatischen“ Mangel (definiert als niedrige Vitamin-B12-Plasmaspiegel ohne assoziierte makrozytäre Anämie, Neuropathie oder kognitive Beeinträchtigung).1,2 Dieser Mangel ist jedoch nicht immer asymptomatisch. In einer Reihe von 10 Patienten mit Vitamin-B12-Mangel im Zusammenhang mit Metformin hatten 9 Patienten eine leichte Anämie und 3 eine periphere Neuropathie.14 Einzelfälle von Patienten mit symptomatischem Vitamin-B12-Mangel im Zusammenhang mit Metformin wurden ebenfalls berichtet.15 Es besteht keine Übereinstimmung darüber, ob Patienten mit „asymptomatischem“ Vitamin-B12-Mangel behandelt werden sollten.1,2 Es gibt Anzeichen eines Vitamin-B12-Mangels, insbesondere neurologische Anzeichen, die schwer zu diagnostizieren sind und irreversibel werden können.2 Darüber hinaus ist ein Vitamin-B12-Mangel immer mit erhöhten Homocysteinspiegeln verbunden8,11 und ihre potenziell schädlichen Folgen.16,17 Andererseits zeigte eine Studie keine Verbesserung der kognitiven Funktion nach Verabreichung von Vitamin B12 an ältere Patienten mit leichtem Vitamin B12-Mangel.18

Ein zusätzliches Konzept, ein funktioneller Vitamin-B12-Mangel, ist definiert als das Vorhandensein normaler Vitamin-B12-Spiegel zusammen mit erhöhten Plasmaspiegeln von Methylmalonsäure und basiert auf der Tatsache, dass ein Vitamin-B12-Mangel ausnahmslos erhöhte Methylmalonsäurespiegel verursacht.19-21 Ein solcher funktioneller Mangel wurde mit Neuropathie und Anämie in Verbindung gebracht.19-21 Eine erhöhte Häufigkeit von Neuropathien wurde kürzlich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diesem funktionellen Mangel sowie einer Verbesserung der Neuropathie nach Verabreichung von Vitamin B12 und der Normalisierung der Plasmaspiegel von Methylmalonsäure berichtet.21

Es besteht keine Übereinstimmung hinsichtlich der Zweckmäßigkeit regelmäßiger Messungen der Vitamin-B12-Plasmaspiegel bei mit Metformin behandelten Patienten.8,9,14,15,22 Es gibt auch Kontroversen über die Behandlung von Patienten mit Vitamin B12-Mangel im Zusammenhang mit Metformin, und einige Autoren schlagen sogar vor, dass Metformin abgesetzt werden sollte. In Übereinstimmung mit anderen Autoren,3,8 halten wir es für angemessen, den Vitamin-B12-Plasmaspiegel bei mit Metformin behandelten Patienten regelmäßig zu messen, obwohl andere Autoren von solchen Messungen abraten.22 Darüber hinaus halten wir es für angemessen, die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit Vitamin B12-Mangel fortzusetzen und diese Patienten mit oralem oder intramuskulärem Vitamin B12 zu behandeln, auch wenn der Mangel „asymptomatisch“ ist. Nach unserer Erfahrung (Daten, die nicht in der Studie gesammelt wurden) und der anderer Autoren normalisierten sich 14 Plasma-Vitamin-B12-Spiegel nach Verabreichung von oralem oder intramuskulärem Vitamin B12. Dieser Ansatz basiert auf den Vorteilen von Metformin für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und auf der Tatsache, dass die Behandlung mit Vitamin B12 einfach, kostengünstig und sicher ist und auch potenzielle Vorteile bietet.1,2 Orale Kalziumpräparate können die durch Metformin induzierte Vitamin-B12-Malabsorption umkehren und könnten eine Behandlungsoption sein.4

Interessenkonflikte

Die Autoren geben an, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

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