El cáncer de mama es uno de los diagnósticos de cáncer más comunes en los Estados Unidos. El Instituto Nacional del Cáncer estima que se diagnosticará cáncer de mama a 231.840 mujeres estadounidenses y que casi 40.300 mujeres morirán a causa de la enfermedad en 2015.1 En general, el 61% de las mujeres con cáncer de mama son diagnosticadas mientras la enfermedad se limita a la mama1; para estas mujeres, la tasa de supervivencia a 5 años es del 98,6%.1 Sin embargo, para las mujeres con cáncer de mama metastásico, la tasa de supervivencia a 5 años disminuye drásticamente, a 26%.1
Cuando el cáncer de mama se disemina más allá de la mama y los ganglios linfáticos hasta los huesos, el hígado, los pulmones y/o el cerebro (es decir, cáncer de mama en estadio IV), se justifica la terapia sistémica. La cirugía y la radioterapia pueden ser terapias complementarias valiosas en determinadas circunstancias.2 Varios factores influyen en la naturaleza de la terapia sistémica, que incluye terapia hormonal, quimioterapia, terapias dirigidas o alguna combinación de estos tratamientos. Aunque el cáncer de mama en estadio IV no es curable, el tratamiento puede ayudar a reducir el tamaño de los tumores, paliar los síntomas y prolongar la supervivencia.2
Aproximadamente 66% de las mujeres con cáncer de mama tienen células tumorales que expresan receptores de estrógeno y progestina.3 Los pacientes con estos cánceres con receptores hormonales positivos con mayor frecuencia reciben terapia hormonal. Dependiendo de si son premenopáusicas o posmenopáusicas, las mujeres con cáncer de mama avanzado pueden recibir inhibidores de la aromatasa, como letrozol, anastrozol y exemestano, u otros bloqueadores de estrógeno, como toremifeno, fulvestrant y tamoxifeno.3 Para muchas mujeres, la terapia hormonal se administra como una serie de agentes individuales. Sin embargo, para algunos, debido a que el beneficio clínico de la terapia hormonal puede requerir varios meses, se considera la terapia combinada.2
En ensayos clínicos recientes de combinaciones de tratamientos para mujeres con cáncer de mama positivo a receptores de estrógeno (RE) se incluyeron antiestrógenos con inhibidores de la aromatasa, así como inhibidores de la aromatasa con agentes dirigidos.4 En un ensayo clínico reciente de fase 3, la combinación de anastrozol y fulvestrant demostró una mejoría en la supervivencia sin progresión (SLP) y en la supervivencia general (SG) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad metastásica no tratada previamente.5
En 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el agente dirigido everolimus para su uso en combinación con exemestano para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor hormonal avanzado(HR)positivo y HER2 negativo.6 En comparación con exemestano solo, everolimus más exemestano demostraron mejores tasas de respuesta y SSA en pacientes cuya enfermedad recidivó o fue resistente al letrozol o anastrozol.6
Es fundamental que el paradigma de tratamiento para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER positivo maximice la eficacia y minimice la toxicidad. Los esfuerzos de investigación continúan para identificar terapias novedosas, incluyendo fármacos únicos y combinaciones que sean eficaces y tolerables para esta población de pacientes.
Palbociclib Aprobado para Cáncer de Mama Metastásico
El 3 de febrero de 2015, la FDA aprobó palbociclib (Ibrance; Pfizer), un inhibidor de la cinasa ciclindependiente (CDK) 4 y CDK6 administrado por vía oral, para su uso en combinación con letrozol, para el tratamiento de primera línea
de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HER2 negativo ER positivo.7,8
La Nueva Aplicación de palbociclib se basó en datos de PALOMA1, un ensayo clínico de fase 2.7-10 Palbociclib fue aprobado bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA, que permite la aprobación de un medicamento para tratar una enfermedad grave o potencialmente mortal con base en datos clínicos que demuestren que el medicamento tiene un efecto en un punto final sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico.7 Aún no se ha demostrado una mejora de la SG con palbociclib.7,10
El fabricante debe realizar ensayos clínicos confirmatorios para verificar y describir el beneficio clínico del medicamento7; PALOMA-2, un ensayo clínico confirmatorio de fase 3 con palbociclib y letrozol, está en marcha.9
Según Richard Pazdur, MD, Director de la Oficina de Productos de Hematología y Oncología del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, «La adición de palbociclib al letrozol proporciona una nueva opción de tratamiento a las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama metastásico. La FDA se compromete a acelerar la aprobación de comercialización de medicamentos contra el cáncer a través de nuestras regulaciones de aprobación acelerada.»7
El 19 de febrero de 2016, la FDA amplió la indicación de palbociclib para su uso en combinación con fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR, negativo para HER2 en mujeres cuya enfermedad progresó después de la terapia endocrina.11 Esta nueva indicación se concedió en base a los resultados actualizados del ensayo clínico PALOMA-3, que se interrumpió temprano cuando un análisis intermedio mostró una SLP de 9,5 meses con la combinación de palbociclib en comparación con 4,6 meses con fulvestrant más placebo (cociente de riesgos instantáneos , 0,64%; intervalo de confianza del 95%, 0,36-0,59; P <.001).11
Mecanismo de acción
Palbociclib es un inhibidor de las enzimas CDK4 y CDK6. Activadas por ciclinas de tipo D, CDK4 y CDK6 promueven la entrada en el ciclo celular fosforilando la proteína de retinoblastoma y otras proteínas para iniciar la transición celular de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular.8 En estudios preclínicos, palbociclib redujo el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama con RE positivo al impedir que las células pasaran de la fase G1 a la fase S.En 8 estudios en los que se utilizó un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama ER positivo derivado de pacientes, se demostró que palbociclib combinado con letrozol aumentaba la inhibición de la fosforilación del retinoblastoma y el crecimiento tumoral en comparación con cada fármaco solo.8
Dosificación y administración
palbociclib, formulado en forma de cápsula oral, se administra en combinación con letrozol. La dosis inicial recomendada de palbociclib es de 125 mg una vez al día durante 21 días de un ciclo de 28 días. Letrozol 2,5 mg una vez al día debe administrarse de forma continua durante todo el ciclo de 28 días. Los pacientes deben tomar sus dosis de palbociclib y letrozol aproximadamente a la misma hora todos los días.8
Las cápsulas de Palbociclib deben tragarse enteras y administrarse con alimentos.PALOMA-1: Ensayo Clínico de fase 2
La eficacia y seguridad de palbociclib combinado con letrozol se demostró en PALOMA-1, un ensayo clínico abierto aleatorizado.7-10 En este estudio multicéntrico se inscribieron 165 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico ER positivo y HER2 negativo.8,12 En total, 84 pacientes fueron aleatorizados para recibir palbociclib 125 mg una vez al día por vía oral durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días de descanso.8,10 Letrozol se administró de forma continua a lo largo del ciclo de 28 días a una dosis de 2,5 mg una vez al día. En total, 81 pacientes recibieron letrozol solo (2,5 mg una vez al día). Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad incontrolable o retirada del consentimiento.8,10
La variable principal del ensayo clínico fue la SLP evaluada por el investigador. Otros criterios de valoración fueron la SG, la tasa de respuesta general y la seguridad.8,10 La mediana de duración del seguimiento de los pacientes fue de 29,6 meses en el grupo de palbociclib más letrozol frente a 27,9 meses en el grupo de letrozolealona.10
En el ensayo clínico PALOMA-1, la mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (rango, 38-89 años). En general, el 90% de los pacientes eran caucásicos y todos los pacientes tenían un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ó 1. Además, 43% de los pacientes recibieron quimioterapia en el entorno adyuvante y 33% de los pacientes recibieron terapia hormonal en el entorno neoadyuvante o adyuvante.8 Casi 50% de las pacientes no habían recibido terapia sistémica para el cáncer de mama en estadio temprano. Además, 98% de los pacientes tenían enfermedad metastásica, 48% tenían enfermedad visceral y 19% tenían enfermedad solo ósea.8
La tabla 1 resume los resultados de eficacia del estudio PALOMA-1. La combinación de palbociclib y letrozol demostró una SSA superior en comparación con letrozol solo—20,2 meses versus 10,2 meses, respectivamente (CRI, 0,49; IC 95%, 0,32-0,75).8 Además, la tasa de respuesta global evaluada por el investigador en mujeres con enfermedad medible fue mayor con palbociclib más letrozol en comparación con letrozol solo (55 frente a 39%, respectivamente). En el momento del análisis final de los datos de SLP, los datos de SG no estaban maduros.8
Reacciones adversas
Los datos de seguridad de palbociclib más letrozol se derivan del ensayo clínico PALOMA – 1, que incluyó 83 pacientes con cáncer de mama avanzado ER positivo que recibieron palbociclib más letrozol. La mediana de la duración de la exposición a palbociclib en este estudio fue de 13,8 meses.8
Entre los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol, el 36% requirió reducciones de dosis debido a una reacción adversa de cualquier grado; no se permitieron reducciones de dosis para letrozol en este estudio. La neutropenia de grado ≥3 se trató mediante reducciones de dosis y / o retrasos en la administración de la dosis, o mediante una interrupción temporal del tratamiento. Se requirió la interrupción permanente del tratamiento como resultado de una reacción adversa en el 8% de los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol; esto incluyó neutropenia (6%), astenia (1%) y fatiga (1%); esta tasa de interrupción fue del 3% entre los pacientes que recibieron letrozol solo.
Las reacciones adversas de cualquier grado notificadas en ≥10% de los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol incluyeron neutropenia, leucopenia, fatiga, anemia, infección de las vías respiratorias superiores, náuseas, estomatitis, alopecia, diarrea, trombocitopenia, disminución del apetito, vómitos, astenia, neuropatía periférica y epistaxis (Tabla 2).8
Las reacciones adversas graves entre los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol incluyeron embolia pulmonar (4%) y diarrea (2%). Además, se observó un aumento de la incidencia de infecciones con palbociclib más letrozol (55%) en comparación con letrozol solo (34%).8
Palbociclib no tiene contraindicaciones.8
Interacciones medicamentosas
Cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del citocromo (CY) P3A (por ejemplo, ketoconazol), la dosis de palbociclib debe reducirse a 75 mg una vez al día.
Debe evitarse el uso concomitante de palbociclib con inductores potentes del CYP3A4, como fenitoína y rifampicina.8
Advertencias y Precauciones
Neutropenia. Se observó neutropenia de grado 3 (57%) o 4 (5%) en pacientes que recibieron palbociclib más letrozol en el ensayo clínico PALOMA-1. La mediana de tiempo hasta la neutropenia fue de 15 días. La mediana de duración de la neutropenia de grado ≥3 fue de 7 días.8
Se deben realizar recuentos sanguíneos completos antes de iniciar el tratamiento con palbociclib y al comienzo de cada ciclo, así como el día 14 de los 2 primeros ciclos. En pacientes con neutropenia de grado 3 ó 4, se recomienda interrumpir, reducir o retrasar el inicio de los ciclos de tratamiento.8
Infecciones. Los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol informaron tasas más altas de infecciones en comparación con los pacientes que recibieron letrozol solo en el estudio PALOMA-1. Se produjeron infecciones de grado 3 ó 4 en el 5% de los pacientes con la combinación. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección.8
Embolia pulmonar. En PALOMA-1, se observó embolia pulmonar en el 5% de los pacientes que recibieron palbociclib más letrozol frente al 0% de los pacientes que recibieron letrozol solo. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar embolia pulmonar.8
Toxicidad embriofetal. Basado en su mecanismo de acción y en hallazgos en estudios con animales, palbociclib puede causar daño fetal. Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con palbociclib y durante 2 semanas después de la última dosis.8
Uso en poblaciones específicas
Embarazo. Las mujeres que están embarazadas mientras reciben palbociclib deben ser informadas de los riesgos potenciales para el feto.8
Madres lactantes. Se desconoce si palbociclib se excreta en la leche materna. Las mujeres que amamantan deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con palbociclib, ya que muchos medicamentos se excretan en la leche.8
Uso pediátrico. No se ha establecido la seguridad y eficacia de palbociclib en pacientes pediátricos.8
Uso geriátrico. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia de palbociclib entre pacientes ≥65 años y pacientes más jóvenes.8
Insuficiencia renal. La insuficiencia renal leve y moderada no afectó a la exposición a palbociclib. La farmacocinética del fármaco no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.Insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática leve no afectó a la exposición a palbociclib. La farmacocinética del fármaco no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.8
Conclusión
Palbociclib representa un nuevo mecanismo de acción para pacientes mayores con cáncer de mama metastásico. Se ha demostrado que mejora la SSA cuando se combina con letrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER positivo y HER2 negativo. En los Estados Unidos, palbociclib es el primer inhibidor de CDK4 y CDK6 en recibir la aprobación de la FDA para su uso en este subgrupo de pacientes.
Se están realizando estudios clínicos para evaluar más a fondo la eficacia de palbociclib en pacientes con cáncer de mama ER positivo, así como en otros tipos de tumores, incluidas las neoplasias malignas hematológicas.11 Los ensayos clínicos actuales en pacientes con cáncer de mama positivo para sala de emergencias combinan palbociclib con terapia hormonal en el entorno adyuvante y con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama avanzado después del fracaso de la terapia hormonal previa.11
1. Instituto Nacional del Cáncer. Hojas informativas de estadísticas de videntes: cáncer de mama. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Consultado el 19 de junio de 2015.
2. Sociedad Americana del Cáncer. Tratamiento del cáncer de mama invasivo, por estadio. Revisado el 10 de junio de 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Consultado el 19 de junio de 2015.
3. Sociedad Americana del Cáncer. Terapia hormonal para el cáncer de mama. Revisado el 10 de junio de 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Consultado el 19 de junio de 2015.
4. Inman S. Tres expertos examinan el panorama del tratamiento ER-positivo. OncLive. 26 de febrero de 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Consultado el 19 de junio de 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combinación de anastrozol y fulvestrant en cáncer de mama metastásico. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Instituto Nacional del Cáncer. Aprobación de la FDA para everolimus. Actualizado el 3 de julio de 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Consultado el 19 de junio de 2015.
7. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. La FDA aprueba Ibrance para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Comunicado de prensa. 3 de febrero de 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Consultado el 19 de junio de 2015.
8. Cápsulas de Ibrance (palbociclib). Nueva York, NY: Pfizer, Inc; febrero de 2015.
9. Pfizer. Pfizer recibe la aprobación acelerada de Ibrance (palbociclib)por la FDA de los Estados Unidos: primer inhibidor de quinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK 4/6) aprobado por la FDA. Comunicado de prensa. 3 de febrero de 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Consultado el 19 de junio de 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. El inhibidor de la quinasa 4/6 dependiente de ciclina palbociclib en combinación con letrozol frente a letrozol solo como tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo, HER2 negativo (PALOMA-1/TRIO-18): un estudio aleatorizado de fase 2. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Palbociclib (cápsulas de IBRANCE). Actualizado el 22 de febrero de 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Consultado el 29 de febrero de 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Cáncer de mama Palbociclib. Resultados de búsqueda. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Consultado el 19 de junio de 2015.