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Por Heesun J. Rogers, MD, PhD, y Alan E. Lichtin, MD
Un gran avance en la comprensión de la patogénesis de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) llegó con el descubrimiento de ADAMTS13 (una desintegrina y Metaloproteinasa con motivo de trombospondina tipo 1, miembro 13), una proteína plasmática que escinde el factor von Willebrand, que interactúa con las plaquetas para promover la coagulación de la sangre. Si se carece de ADAMTS13, los multimeros inusualmente grandes del factor de von Willebrand pueden acumularse y desencadenar la agregación plaquetaria intravascular y la microtrombosis, causando los signos y síntomas de PTT.
Este conocimiento tiene aplicaciones prácticas: ahora podemos medir la actividad de ADAMTS13, el inhibidor de ADAMTS13 y los anticuerpos contra ADAMTS13 para ayudarnos a diagnosticar el PTT y distinguirlo de otras formas de microangiopatía trombótica, como el síndrome hemolítico urémico, que tienen síntomas similares pero requieren un tratamiento diferente.
Este artículo describe las presentaciones típicas de PTT agudo y recidivante, la función de las pruebas de laboratorio, incluido el ensayo ADAMTS13, y cómo manejar esta afección.
Un alto riesgo de muerte sin intercambio plasmático
PTT se caracteriza por microtrombios diseminados compuestos de plaquetas aglutinadas y factor de von Willebrand en vasos pequeños. Daño a los tejidos por microtrombos puede causar trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y fallo multiorgánico.
El PTT sin tratar tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 90 por ciento. El diagnóstico rápido y el inicio rápido del intercambio terapéutico diario de plasma pueden mejorar esta grave perspectiva.
La deficiencia de ADAMTS13 puede ser adquirida o congénita
Se reconocen dos formas principales de PTT con deficiencia de ADAMTS13 y trombosis microvascular:
PTT adquirida, la forma más común, con picos de incidencia entre las edades de 30 y 50 años. Afecta con mayor frecuencia a las mujeres, en particular durante y después del embarazo (su prevalencia estimada es de 1 de cada 25.000 embarazos), y a los afroamericanos. El PTT adquirido puede ser:
- Primario (idiopático o mediado por autoanticuerpos), asociado con una disminución grave del ADAMTS13 y la presencia de multimeros ultragrandes del factor de von Willebrand
- Secundario (del 23 al 67 por ciento de los casos), derivado de una variedad de afecciones, incluidos trastornos autoinmunes, trasplante de órganos sólidos o células hematopoyéticas, neoplasias malignas, medicamentos y embarazo. La PTT secundaria tiene un pronóstico peor que la PTT idiopática.
El PTT congénito (síndrome de Upshaw-Shulman) es una enfermedad autosómico-recesiva rara causada por mutaciones heterocigotas u homocigotas compuestas del gen ADAMTS13, que produce proteína ADAMTS13 no funcional. Los pacientes tienen una actividad de ADAMTS13 gravemente deficiente, pero por lo general no desarrollan autoanticuerpos.
El cuadro clínico de la PTT no siempre es clásico
La PTT se diagnostica principalmente clínicamente, pero el diagnóstico a menudo es difícil debido a varios síntomas inespecíficos. TTP típico se presenta con el»pentad clásico»:
- Trombocitopenia grave (70 a 100 por ciento de los pacientes)
- Anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos múltiples (70 a 100 por ciento) (Imagen destacada)
- Afectación neurológica (50 a 90 por ciento)
- Anomalías renales (aproximadamente 50 por ciento)
- Fiebre (25 por ciento)
Sin embargo, la imagen completa a menudo no surge en un solo paciente. Esperar a que se desarrolle todo el pentad antes de diagnosticar la PTT puede tener graves consecuencias clínicas, y la presencia de trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática inexplicable se consideran clínicamente suficientes para sospechar PTT.
El ensayo ADAMTS13 es clave para el diagnóstico
Las pruebas de laboratorio suelen incluir anemia hemolítica y trombocitopenia. La medición de los niveles de actividad de ADAMTS13, el inhibidor de ADAMTS13 y el anticuerpo ADAMTS13 se está convirtiendo en un estándar para confirmar el diagnóstico de PTT, determinar si es congénito o adquirido y distinguirlo de afecciones trombocitopénicas como el síndrome hemolítico urémico, la púrpura trombocitopénica idiopática y la trombocitopenia inducida por heparina. Un ensayo ADAMTS13 más reciente basado en tecnología de transferencia de energía de fluorescencia (FRET) con un sustrato de péptido de factor de von Willebrand de aminoácido sintético tiene un tiempo de respuesta más rápido y menos variabilidad de prueba.
El intercambio plasmático es el pilar de la terapia
PTT idiopático adquirido con actividad reducida de ADAMTS13 requiere intercambio plasmático terapéutico inmediato. El intercambio plasmático diario combina plasmaféresis para eliminar el factor de von Willebrand ultralargo circulante, cadenas de plaquetas y autoanticuerpos contra ADAMTS13, e infusión de plasma fresco congelado para reemplazar ADAMTS13. Este procedimiento es el pilar de la terapia y lleva del 70 al 90 por ciento de los pacientes con PTT idiopático a la remisión. La PTT congénita requiere infusión o intercambio de plasma, dependiendo de la gravedad de la deficiencia de ADAMTS13 del paciente.
Los corticosteroides se utilizan en combinación con el intercambio terapéutico diario de plasma, aunque no existen pruebas de su eficacia en este contexto en ensayos controlados. Los pacientes con disminución grave de la actividad de ADAMTS13 o títulos bajos de autoanticuerpos ADAMTS13 tienden a responder a la terapia.
Un ensayo ADAMTS13 con un tiempo de respuesta corto puede ayudar a guiar la decisión de iniciar el intercambio terapéutico de plasma. Sin embargo, si existe una fuerte sospecha clínica de PTT, el intercambio plasmático debe iniciarse inmediatamente sin esperar los resultados de las pruebas. La monitorización de la actividad o el inhibidor de ADAMTS13 durante la terapia de intercambio plasmático inicial ha tenido resultados contradictorios en varios estudios y, por lo general, no se recomienda en pacientes con PTT adquirido.
La recaída es común
Alrededor del 20 al 50 por ciento de los pacientes con PTT idiopático experimentan una recaída. La mayoría de las recaídas ocurren dentro de los primeros dos años después del episodio inicial, con un riesgo estimado de recaída de 43 por ciento a los 7,5 años.
Los factores que predicen un mayor riesgo de recaída incluyen una disminución persistente y grave de la actividad de ADAMTS13, inhibidores positivos y títulos altos de autoanticuerpos a ADAMTS13 durante el PTT sintomático. Durante la remisión clínica, la persistencia de autoanticuerpos también indica un aumento del riesgo.
Los pacientes con recaída y cuya enfermedad es refractaria al intercambio plasmático terapéutico (10 a 20% de los casos) han sido tratados con corticosteroides, esplenectomía o agentes inmunosupresores (ciclosporina, azatioprina o ciclofosfamida) con tasas de éxito variables. El rituximab se ha utilizado recientemente como terapia de segunda línea en PTT inmunomediada refractaria o recidivante o PTT idiopática con síntomas neurológicos o cardíacos asociados con un pronóstico precario. El tratamiento con rituximab mejora la respuesta y la supervivencia sin progresión. Se están investigando otras posibles terapias, como ADAMTS13 activo recombinante.
El Dr. Rogers es Director Médico de Hemostasia y Trombosis y hematopatólogo en el Departamento de Medicina de Laboratorio. El Dr. Lichtin es personal del Departamento de Oncología Hematológica y Trastornos de la Sangre.