Johdanto
B12-vitamiinin puutos on suhteellisen yleistä erityisesti iäkkäillä.1,2 sen kliiniset oireet ovat pääasiassa hematologisia ja neuropsykiatrisia, ja niitä voi joskus olla vaikea havaita. B12-vitamiinin puutos johtuu yleensä eri syistä johtuvasta vitamiinin imeytymishäiriöstä, mukaan lukien klassinen pernisiööinen anemia (PA).1,2
jo vuonna 1971 ilmoitettiin, että 4 (5.6%) 71: stä metformiinihoitoa saaneesta diabetespotilaasta plasman B12-vitamiinipitoisuus oli alhainen heikentyneen imeytymisen vuoksi.3 useita raportteja, jotka vahvistavat tämän yhdistyksen, on myöhemmin julkaistu. Kuitenkin meidän tietääksemme (ja haku MEDLINE), mitään havainnollisia tutkimuksia ei ole tehty Espanjassa vertaamalla potilaita tyypin 2 diabetes hoidettu ja ei hoideta metformiini.
menetelmät
Cáceresin maakunnan pohjoisosassa sijaitsevan ykköstason sairaalan kahdella Sisätautien klinikalla tehtiin havainnoiva poikkileikkaustutkimus tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla peräkkäisillä lääkehoitopotilailla. B12-vitamiinitasot plasmassa mitattiin kaikilta potilailta. B12-vitamiinin puutos määriteltiin tasolle, joka oli alle 197pg / mL (laboratoriossamme normaalin alaraja). Potilailta, joilla oli B12-vitamiinin puutos, kysyttiin heidän ruokailutottumuksiaan ja antiparietaalisolujen ja anti-intrinsic factor vasta-aineita mitattiin. Ylemmän ruoansulatuskanavan endoskopia tehtiin myös sulkea pois atrofinen krooninen gastriitti, kun se katsottiin aiheelliseksi ja potilaan suostumuksella. PA diagnosoitiin plasman alle 197pg/mL B12-vitamiinipitoisuuden, antitransitiivisten tekijöiden vasta-aineiden ja/tai atrofisen kroonisen gastriitin perusteella mahalaukun koepaloissa ja B12-vitamiinihoidolla saavutetun vasteen perusteella potilailla, joilla on hematologista tai neurologista näyttöä PULMONAALIHYPERTENSIOSTA.1,2
tilastollinen analyysi tehtiin käyttäen Chi-neliötestiä ja Fisherin tarkkaa testiä, kun jokin odotusarvoista oli alle 5, suhteellisuuksien vertailua varten, ja opiskelijan t-testiä välinevertailua varten. Arvoa p
0, 05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.Tulokset
tutkimusnäyte koostui 114 potilaasta, joista 5 (4, 4%) suljettiin pois PA-diagnoosin vuoksi. Metformiinilla hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden ominaisuudet on ilmoitettu taulukossa 1. Metformiinilla hoidetuilla potilailla keskimääräinen hoitoaika oli 43.5 kuukautta (vaihteluväli 6–200 kuukautta) ja keskimääräinen annos 1779 mg/vrk (vaihteluväli 425-2550 mg/vrk). Metformiinilla hoidetuilla potilailla plasman B12-vitamiinitasot olivat merkitsevästi alhaisemmat (393, 5±184, 2 verrattuna 509±176, 4 pg/mL, P=0, 0008). Metformiinia saaneista 81 potilaasta seitsemän (8, 6%) ja yhdelläkään metformiinia saaneista 28 potilaasta plasman B12-vitamiinipitoisuus ei ollut alle 197pg/mL. Yhdelläkään potilaalla, jolla oli B12-vitamiinin puutos (lukuun ottamatta niitä, joilla diagnosoitiin pernisiösanemia), ei ollut makrosyyttistä anemiaa, neuropatiaa tai kognitiivisia häiriöitä.
metformiinihoitoa saaneiden ja ilman sitä saaneiden potilaiden ominaisuudet.
| metformiinilla (n=81) | ilman metformiinia (n=28) | p | |
| Ikä | 71.6±12.4 | 75.4±8.3 | NS |
| Sukupuoli (Nainen) | 56 (69.1%) | 16 (57.1%) | NS |
| BMI (kg / m2) | 30.4±5.4 | 29.3±3.2 | NS |
| PPI-hoito | 27 (33.3%) | 16 (57.1%) | 0.02 |
| insuliinihoito | 17 (21%) | 11 (39.3%) | NS |
| HbA1c (%) | 7±1.3 | 6.9±0.9 | NS |
HbA1c: glykosyloitunut hemoglobiini; PPI: protonipumpun estäjät; BMI: painoindeksi; NS: ei tilastollisesti merkitsevää (p≥0, 05).
metformiiniannoksen ja plasman B12-vitamiinitason välillä ei havaittu korrelaatiota (r= – 0, 02, p=0.45) tai metformiinihoidon ja plasman B12-vitamiinitason välillä (r=0, 15, p=0, 78). Metformiinilla hoidettujen potilaiden plasman B12-vitamiinipitoisuuksissa ei havaittu merkitsevää eroa protonipumpun estäjää (PPI) käyttäneiden ja sitä käyttämättömien välillä (409, 4±205, 3 verrattuna 385, 5±174, 1 pg/mL, P=0, 58).
Keskustelu
metformiini aiheuttaa B12-vitamiinin imeytymishäiriön.2, 3 sykkyräsuolirauhasen sisältämään luontaiseen tekijään sitoutuneen B12-vitamiinin imeytyminen riippuu kalsiumista. Ileal-lumen kalsium lisää ileal-solureseptorin kautta tapahtuvan B12-vitamiinin sisäisen tekijäkompleksin soluunottoa, ja metformiini heikentää kalsiumin saatavuutta ileal-tasolla.4 useat tutkimukset, myös nykyinen tutkimus, tukevat metformiinihoidon yhteyttä plasman B12-vitamiinipitoisuuksien laskuun. Vuonna 1976 julkaistussa tutkimuksessa B12-vitamiinin pitoisuus plasmassa oli alhainen 5 potilaalla (16, 7%) 30: stä metformiinilla hoidetusta diabetespotilaasta.5 toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa metformiinilla hoidetuilla potilailla plasman B12-vitamiinitasot olivat merkitsevästi alhaisemmat (496 ja 637pg / mL).6 laajassa havainnointitutkimuksessa 5, 8%: lla yli 50-vuotiaista diabetespotilaista, joita hoidettiin metformiinilla keskimäärin 5 vuotta, oli B12-vitamiinin puutos, kun taas 2, 4%: lla diabetespotilaista, jotka eivät saaneet metformiinia.7 prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita hoidettiin insuliinilla, 9, 9%: lla potilaista, jotka saivat metformiinia 2550 mg: n vuorokausiannoksina yli 4 vuoden ajan, B12-vitamiinipitoisuus oli alle 150pmol/l (200pg/mL), kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla potilailla oli 2, 7%.8 näitä tuloksia voidaan pitää samankaltaisina kuin tässä tutkimuksessa.
metformiinin vaikutus plasman B12-vitamiinipitoisuuden pienenemiseen ei ole ohimenevä vaan näyttää voimistuvan hoidon kestäessä.6, 8, 9 metformiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu progressiivista laskua plasman B12-vitamiinipitoisuuksien keskiarvoissa ajan kuluessa (yli 4 vuoden seurannan aikana).6, 8 tapausvertailututkimus osoitti yhteyden B12–vitamiinin puutoksen ja metformiinihoidon annoksen ja keston välillä.9 sitä vastoin tutkimuksessamme ei havaittu korrelaatiota metformiinihoidon annoksen ja keston sekä plasman B12-vitamiinitason välillä. On kuitenkin huomattava, että lyhytaikainen metformiinihoito laskee jo B12-vitamiinitasoja. 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa metformiinihoito alensi B12-vitamiinitasoja keskimäärin 20pg/mL.10 16 viikkoa kestäneessä lisätutkimuksessa plasman B12-vitamiinitasot laskivat 14%.11 PPI: n käyttö on yhdistetty myös B12-vitamiinin puutokseen.12 hapon erityksen estäminen heikentää B12-vitamiinin vapautumista ruoasta.Tutkimuksessamme ei kuitenkaan havaittu PPI-hoidon kielteistä vaikutusta plasman B12-vitamiinitasoihin. Tämä havainto on yhtäpitävä toisen tutkimuksen havaintojen kanssa.
kaikilla tässä tutkimuksessa mukana olleilla potilailla, joilla oli metformiiniin liittyvä B12-vitamiinin puutos, oli niin sanottu ”oireeton” puutos (määritelmän mukaan alhainen plasman B12-vitamiinitaso, johon ei liittynyt makrosyyttistä anemiaa, neuropatiaa tai kognitiivisia häiriöitä).1,2 puutos ei kuitenkaan ole aina oireeton. 10 potilaan sarjasta, jolla oli metformiiniin liittyvä B12-vitamiinin puutos, 9 potilaalla oli lievä anemia ja 3 potilaalla perifeerinen neuropatia.14 yksittäistä tapausta on raportoitu myös potilailla, joilla on oireinen B12-vitamiinin puutos metformiinin käytön yhteydessä.15 ei ole yksimielisyyttä siitä, pitäisikö potilaita, joilla on ”oireeton” B12-vitamiinin puutos, hoitaa.1,2 on merkkejä B12-vitamiinin puutoksesta, erityisesti neurologisista oireista, joita on vaikea diagnosoida ja jotka voivat muuttua peruuttamattomiksi.2 Lisäksi B12-vitamiinin puutokseen liittyy poikkeuksetta kohonneita homokysteiinitasoja 8, 11 ja niiden mahdollisesti haitallisia seurauksia.16, 17 toisaalta eräässä tutkimuksessa ei havaittu kognitiivisten toimintojen paranemista B12-vitamiinin antamisen jälkeen iäkkäillä potilailla, joilla oli lievä B12-vitamiinin puutos.18
lisäkäsite, funktionaalinen B12-vitamiinin puutos, määritellään normaalina B12-vitamiinitasona yhdessä metyylimalonihapon kohonneiden pitoisuuksien kanssa plasmassa, ja se perustuu siihen, että B12-vitamiinin puutos aiheuttaa poikkeuksetta kohonneita metyylimalonihappotasoja.19-21 tällainen toiminnallinen puute on yhdistetty neuropatiaan ja anemiaan.19-21 neuropatian lisääntymistä on äskettäin raportoitu tyypin 2 diabetes mellitusta ja tätä toiminnallista puutetta sairastavilla potilailla sekä neuropatian paranemista B12-vitamiinin antamisen jälkeen ja metyylimalonihapon plasmapitoisuuksien normalisoinnin jälkeen.21
metformiinihoitoa saavien potilaiden plasman B12-vitamiinipitoisuuksien säännöllisten mittausten sopivuudesta ei ole yksimielisyyttä.8,9,14,15,22 metformiiniin liittyvää B12-vitamiinin puutosta sairastavien potilaiden hoidosta on myös kiistoja, ja jotkut kirjoittajat ehdottavat jopa metformiinin käytön lopettamista. Yhdessä muiden kirjoittajien kanssa,3, 8, olemme sitä mieltä, että on asianmukaista mitata säännöllisesti plasman B12-vitamiinitasoja metformiinilla hoidetuilla potilailla, vaikka muut kirjoittajat suosittelevat tällaisia mittauksia vastaan.22 lisäksi mielestämme on asianmukaista jatkaa metformiinihoitoa potilailla, joilla on B12-vitamiinin puutos, ja hoitaa näitä potilaita suun kautta tai lihakseen annettavalla B12-vitamiinilla, vaikka puutos olisi ”oireeton”. Kokemuksemme (tietoja ei kerätty tutkimuksessa) ja muiden tekijöiden mukaan 14 plasman B12-vitamiinitasot normalisoituivat helposti suun kautta tai lihaksensisäisesti annetun B12-vitamiinin antamisen jälkeen. Tämä lähestymistapa perustuu metformiinin hyötyihin tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla ja siihen, että B12-vitamiinihoito on yksinkertaista, edullista ja turvallista ja sillä on myös mahdollisia hyötyjä.1, 2 Suun kautta otettavat kalsiumlisät voivat kumota metformiinin aiheuttaman B12-vitamiinin imeytymishäiriön, ja se voi olla hoitovaihtoehto.4
eturistiriidat
kirjoittajat toteavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.