, on yksi yleisimmistä syöpädiagnooseista Yhdysvalloissa. National Cancer Institute arvioi, että 231,840 American naiset on diagnosoitu rintasyöpä, ja lähes 40,300 naiset kuolevat taudin vuonna 2015.1 kaiken kaikkiaan 61% naisista rintasyöpään diagnosoidaan, kun tauti rajoittuu rintojen 1; näiden naisten 5-vuoden eloonjäämisaste on 98,6%.1 kuitenkin naisilla, joilla on metastasoitunut rintasyöpä, 5-vuoden eloonjäämisaste laskee jyrkästi, 26%: iin.1
kun rintasyöpä leviää rinnan ja imusolmukkeiden ulkopuolelle luustoon, maksaan, keuhkoihin ja/tai aivoihin (ts.IV vaiheen rintasyöpä), systeeminen hoito on tarpeen. Leikkaus ja sädehoito voi olla arvokasta lisähoitoa valituissa olosuhteissa.2 erilaiset tekijät vaikuttavat systeemisen hoidon luonteeseen, johon kuuluu hormonihoito, kemoterapia, kohdennetut hoidot tai jokin näiden hoitojen yhdistelmä. Vaikka IV vaiheen rintasyöpä ei ole parannettavissa, hoito voi auttaa kutistumaan kasvaimia, lieventää oireita, ja pidentää eloonjäämistä.2
noin 66 prosentilla rintasyöpää sairastavista naisista on kasvainsoluja, jotka ilmentävät estrogeeni-ja progestiinireseptoreita.3 potilaat, joilla on näitä hormonireseptoripositiivisia syöpiä, saavat useimmiten hormonihoitoa. Pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavat naiset voivat saada aromataasi-inhibiittoreita, kuten letrotsolia, anastrotsolia ja eksemestaania, tai muita estrogeenisalpaajia, kuten toremifeenia, fulvestranttia ja tamoksifeenia, riippuen siitä, ovatko ne premenopausaalisia vai postmenopausaalisia.3 monille naisille hormonihoito annetaan sarjana yksittäisiä aineita. Joillekin yhdistelmähoitoa kuitenkin harkitaan, koska hormonihoidon kliininen hyöty voi vaatia useita kuukausia.2
viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa estrogeenireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavilla naisilla on ollut antiestrogeenejä yhdessä aromataasin estäjien kanssa sekä aromataasin estäjiä kohdelääkkeiden kanssa.4 äskettäisessä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa anastrotsolin ja fulvestrantin yhdistelmä osoitti progressiottoman elinajan (PFS) ja kokonaiselinajan (OS) paranevan postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli aiemmin hoitamaton metastasoitunut sairaus.5
vuonna 2012 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi kohde-aineen everolimus käytettäväksi yhdessä eksemestaanin kanssa postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kehittynyt hormonireseptori(HR)positiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä.Pelkkään eksemestaaniin verrattuna everolimuusin ja eksemestaanin yhdistelmä paransi hoitovastetta ja PFS: ää potilailla, joiden tauti uusiutui tai oli hoitoresistentti letrotsolille tai anastrotsolille.6
on ratkaisevan tärkeää, että ER-positiivista rintasyöpää sairastavien postmenopausaalisten naisten hoitomalli maksimoi tehon ja minimoi toksisuuden. Tutkimustoiminta jatkaa uusien hoitomuotojen tunnistamista, mukaan lukien yksittäiset lääkeaineet ja yhdistelmät, jotka ovat tehokkaita ja siedettäviä tälle potilasryhmälle.
Palbociklib hyväksytty metastaattiseen rintasyöpään
FDA hyväksyi 3. helmikuuta 2015 palbociklibin (Ibrance; Pfizer), syklindependent-kinaasin (CDK) 4: n ja CDK6: n oraalinen estäjä, käytettäväksi yhdessä letrotsolin kanssa, ensilinjan hoitoon
postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ER-positiivinen, Her2negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä.7, 8
Palbociklibin Uusi Lääkesovellus perustui faasin 2 kliinisen tutkimuksen PALOMA1: n tietoihin.7-10 Palbociklib hyväksyttiin FDA: n nopeutetun hyväksymisohjelman mukaisesti, joka mahdollistaa lääkkeen hyväksymisen vakavan tai hengenvaarallisen sairauden hoitoon perustuen kliinisiin tietoihin, jotka osoittavat, että lääkkeellä on vaikutus korvikkeelliseen päätepisteeseen, joka on kohtuullisen todennäköisesti ennustamaan kliinistä hyötyä.7 PALBOCIKLIBIN käyttöjärjestelmän paranemista ei ole vielä osoitettu.7, 10
valmistajan on tehtävä varmistavia kliinisiä tutkimuksia lääkkeen kliinisen hyödyn todentamiseksi ja kuvaamiseksi 7; Paloma-2, varmistavan vaiheen 3 kliininen tutkimus palbociklibillä ja letrotsolilla, on käynnissä.9
mukaan Richard Pazdur, MD, Office of Hematology and Oncology Products in the FDA ’ s Center for Drug Evaluation and Research, ”palbociklibin lisääminen letrotsoliin tarjoaa uudenlaisen hoitovaihtoehdon naisille, joilla on diagnosoitu metastaattinen rintasyöpä. FDA on sitoutunut nopeuttamaan syöpälääkkeiden myyntihyväksyntää nopeuttamalla hyväksymismääräyksiämme.”7
19. helmikuuta 2016 FDA laajensi palbociklibin käyttöaihetta käytettäväksi yhdessä fulvestrantin kanssa HR-positiivisen, HER2-negatiivisen pitkälle edenneen tai metastaattisen rintasyövän hoitoon naisilla, joiden tauti eteni hormonihoidon jälkeen.11 Tämä uusi käyttöaihe myönnettiin Paloma-3-kliinisen tutkimuksen päivitettyjen tulosten perusteella , ja tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa , kun välianalyysi osoitti PALBOCIKLIBIN yhdistelmällä 9, 5 kuukauden PFS: n verrattuna 4, 6 kuukauteen fulvestrantin ja lumelääkkeen yhdistelmällä (riskisuhde 0, 64%; 95%: n luottamusväli 0, 36-0, 59; p <.001).11
vaikutusmekanismi
Palbociklibi on cdk4-ja CDK6-entsyymien estäjä. D-tyypin sykliinien aktivoimat CDK4 ja CDK6 edistävät solusykliin tuloa fosforyloimalla retinoblastoomaproteiinia ja muita proteiineja, jotka käynnistävät solusyklin G1-vaiheesta s-vaiheeseen.8 prekliinisissä tutkimuksissa palbosiklibi vähensi ER-positiivisten rintasyöpäsolulinjojen kasvua estämällä soluja siirtymästä G1-vaiheesta s-vaiheeseen.8 tutkimukset, joissa käytettiin potilasjohdannaista ER-positiivista rintasyöpäpositiivista ksenografttimallia, osoittivat, että palbociklibi yhdistettynä letrotsoliin paransi retinoblastooman fosforylaation ja kasvaimen kasvun estoa verrattuna kuhunkin lääkkeeseen yksinään.8
Annostus ja anto
suun kautta otettavana kapselina palbociklibia annetaan yhdessä letrotsolin kanssa. Palbociklibin suositeltu aloitusannos on 125 mg kerran vuorokaudessa 21 vuorokauden ajan 28 vuorokauden syklistä. Letrotsolia 2, 5 mg kerran vuorokaudessa tulee antaa yhtäjaksoisesti koko 28 vuorokauden syklin ajan. Potilaiden tulee ottaa palbociklibi – ja letrotsoliannoksensa suunnilleen samaan aikaan joka päivä.
Palbociclib-kapselit niellään kokonaisina ja ne otetaan ruoan kanssa.8
PALOMA-1: vaiheen 2 kliininen tutkimus
palbociklibin teho ja turvallisuus yhdessä letrotsolin kanssa osoitettiin Paloma-1: ssä, satunnaistetussa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa.7-10 tähän monikeskustutkimukseen otettiin mukaan 165 postmenopausaalista naista, joilla oli ER-positiivinen, HER2-negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä.8, 12 kaiken kaikkiaan 84 potilasta satunnaistettiin saamaan palbociklibiä 125 mg kerran vuorokaudessa suun kautta 21 peräkkäisenä päivänä ja sen jälkeen 7 päivän tauko hoidosta.8, 10 letrotsolia annettiin yhtäjaksoisesti 2, 5 mg kerran vuorokaudessa koko 28 vuorokauden hoitosyklin ajan. Yhteensä 81 potilasta sai pelkkää letrotsolia (2, 5 mg kerran vuorokaudessa). Potilaat jatkoivat hoitoa etenevään sairauteen, hallitsemattomaan toksisuuteen tai suostumuksen peruuttamiseen asti.8, 10
kliinisen tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli tutkitusti arvioitu PFS. Muita päätepisteitä olivat käyttöjärjestelmä, yleinen vasteaste ja turvallisuus.8, 10 potilaiden seurannan keston mediaani oli 29, 6 kuukautta palbociklibiä ja letrotsolia saaneessa ryhmässä ja 27, 9 kuukautta letrotsolealonia saaneessa ryhmässä.10
kliinisessä Paloma-1-tutkimuksessa potilaiden iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli 38-89 vuotta). Kaiken kaikkiaan 90% potilaista oli valkoihoisia, ja kaikkien potilaiden Eastern Cooperative Oncology-ryhmän suorituskyky oli 0 tai 1. Lisäksi 43% potilaista sai solunsalpaajahoitoa adjuvanttiryhmässä ja 33% hormonihoitoa neoadjuvanttiryhmässä tai adjuvanttiryhmässä.8 lähes 50% potilaista ei ollut saanut systeemistä hoitoa varhaisvaiheen rintasyöpään. Lisäksi 98%: lla potilaista oli metastaattinen sairaus, 48%: lla viskeraalinen sairaus ja 19%: lla pelkkää luuta aiheuttava sairaus.
taulukossa 1 esitetään yhteenveto Paloma-1-tutkimuksen tehokkuustuloksista. PALBOSKIKLIBIN ja letrotsolin yhdistelmä osoitti PFS: n olevan parempi kuin pelkkä letrotsoli—20, 2 kuukautta verrattuna 10, 2 kuukauteen (HR, 0, 49; 95% CI, 0, 32-0, 75).Lisäksi tutkijan arvioima kokonaisvaste naisilla, joilla oli mitattavissa oleva sairaus, oli suurempi palbociklibiä ja letrotsolia saaneilla potilailla kuin pelkkää letrotsolia saaneilla (55% ja 39%). PFS-tietojen lopullisen analyysin aikaan käyttöjärjestelmän tiedot eivät olleet kypsiä.8
haittavaikutukset
palbociklibin ja letrotsolin turvallisuutta koskevat tiedot on saatu PALOMA-1-kliinisestä tutkimuksesta, johon osallistui 83 ER-positiivista pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka saivat palbociklibiä ja letrotsolia. Tässä tutkimuksessa palbociklibialtistuksen keston mediaani oli 13, 8 kuukautta.8
palbociklibiä ja letrotsolia saaneista potilaista 36% tarvitsi annoksen pienentämistä minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi; letrotsolin annosta ei tässä tutkimuksessa sallittu pienentää. Aste ≥3 neutropenia saatiin hallintaan annosta pienentämällä ja / tai annoksen viivyttämisellä tai tilapäisellä hoidon keskeyttämisellä. Hoito oli keskeytettävä pysyvästi haittavaikutuksen vuoksi 8%: lla potilaista, jotka saivat palbociklibiä ja letrotsolia; neutropenia (6%), voimattomuus (1%) ja väsymys (1%); hoidon keskeytti 3% potilaista, jotka saivat pelkkää letrotsolia.
minkä tahansa asteisia haittavaikutuksia, joita raportoitiin ≥10%: lla palbociklibiä ja letrotsolia saaneista potilaista, olivat neutropenia, leukopenia, väsymys, anemia, ylähengitystieinfektio, pahoinvointi, stomatiitti, hiustenlähtö, ripuli, trombosytopenia, ruokahalun väheneminen, oksentelu, astenia, perifeerinen neuropatia ja nenäverenvuoto (Taulukko 2).8
vakavia haittavaikutuksia palbociklibiä ja letrotsolia saaneilla potilailla olivat keuhkoembolia (4%) ja ripuli (2%). Lisäksi infektioiden esiintyvyyden havaittiin lisääntyneen palbociklibin ja letrotsolin yhdistelmähoidolla (55%) verrattuna pelkkään letrotsoliin (34%).
Palbociklibilla ei ole vasta-aiheita.8
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
käytettäessä samanaikaisesti voimakkaiden sytokromi (CY) P3A: n estäjien (esim.ketokonatsoli) kanssa palbociklibin annos tulee pienentää 75 mg: aan kerran vuorokaudessa.
palboskiklibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4: n indusoijien, kuten fenytoiinin ja rifampiinin kanssa tulee välttää.
Varoitukset ja varotoimet
Neutropenia. Asteen 3 (57%) tai 4 (5%) neutropeniaa havaittiin potilailla, jotka saivat palbociklibiä ja letrotsolia PALOMA-1-kliinisessä tutkimuksessa. Neutropenian mediaaniaika oli 15 päivää. ≥ 3 neutropenian keston mediaani oli 7 päivää.
täydellistä verenkuvaa tulee seurata ennen palbociclib-hoidon aloittamista ja jokaisen hoitosyklin alussa sekä 2 ensimmäisen hoitosyklin 14.päivänä. Annoksen keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoitojakson aloittamisen lykkäämistä suositellaan potilaille, joilla on asteen 3 tai 4 neutropenia.8
infektiot. Paloma-1-tutkimuksessa potilailla, jotka saivat palbociklibiä ja letrotsolia, esiintyi enemmän infektioita kuin potilailla, jotka saivat pelkkää letrotsolia. Asteen 3 tai 4 infektioita esiintyi 5%: lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista. Potilaita on tarkkailtava infektion merkkien ja oireiden varalta.
keuhkoembolia. Paloma-1-tutkimuksessa keuhkoemboliaa todettiin 5%: lla potilaista, jotka saivat palbociklibiä ja letrotsolia, ja 0%: lla potilaista, jotka saivat pelkkää letrotsolia. Potilaita tulee seurata keuhkoembolian varalta.
Embryofetaalinen toksisuus. Vaikutusmekanisminsa ja eläinkokeissa tehtyjen havaintojen perusteella palbociklibi voi aiheuttaa sikiölle haittaa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä palbociklibihoidon aikana ja 2 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.8
käyttö Erityisryhmille
raskaus. Naisille, jotka ovat raskaana palbociklibin käytön aikana, on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista vaaroista.8
imettävät äidit. Ei tiedetä, erittyykö palbociklibi äidinmaitoon. Imettävien naisten tulee lopettaa imetys palbociclib-hoidon aikana, koska monet lääkkeet erittyvät maitoon.8
lapsipotilaille. Palbociklibin turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu.
geriatrinen käyttö. Palbociklibin turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu yleisiä eroja ≥65-vuotiaiden ja nuorempien potilaiden välillä.8
munuaisten vajaatoiminta. Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut palbociklibialtistukseen. Lääkkeen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.
maksan vajaatoiminta. Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut palbociklibialtistukseen. Lääkkeen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.8
Conclusion
Palbociklib edustaa uudenlaista vaikutusmekanismia iäkkäillä metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla. Sen on osoitettu parantavan PFS: ää yhdessä letrotsolin kanssa postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ER-positiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt rintasyöpä. Yhdysvalloissa palbociklibi on ensimmäinen CDK4: n ja CDK6: n estäjä, joka saa FDA: n hyväksynnän käytettäväksi tässä potilasryhmässä.
meneillään on kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan palboskiklibin tehoa ER-positiivisilla rintasyöpäpotilailla sekä muissa kasvaintyypeissä, mukaan lukien hematologiset maligniteetit.11 nykyiset kliiniset tutkimukset ER-positiivisilla rintasyöpäpotilailla yhdistävät palbokosiklibin hormonihoitoon liitännäishoitona ja fulvestranttiin potilailla, joilla on edennyt rintasyöpä sen jälkeen, kun aikaisempi hormonihoito on epäonnistunut.11
1. National Cancer Institute. SEER stat fact sheets: breast cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed June 19, 2015.
2. American Cancer Society. Invasiivisen rintasyövän hoito vaiheittain. Korjattu 10. Kesäkuuta 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Accessed kesäkuu 19, 2015.
3. American Cancer Society. Hormonihoito rintasyöpään. Korjattu 10. Kesäkuuta 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Accessed kesäkuu 19, 2015.
4. Inman S. kolme asiantuntijaa tutkii ER-positiivista hoitomaisemaa. OncLive. Helmikuuta 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Accessed kesäkuu 19, 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS ym. Anastrotsolin ja fulvestrantin yhdistelmähoito metastasoituneen rintasyövän hoidossa. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. National Cancer Institute. FDA: n hyväksyntä everolimukselle. Päivitetty 3. Heinäkuuta 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Accessed kesäkuu 19, 2015.
7. US Food and Drug Administration. FDA hyväksyy Ibrance postmenopausaalisille naisille, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä. Lehdistötiedote. Helmikuuta 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Accessed kesäkuu 19, 2015.
8. Ibrance (palbociklib) kapselit . New York, NY: Pfizer, Inc; helmikuu 2015.
9. Pfizer. Pfizer saa Yhdysvaltain FDA: n nopeutetun hyväksynnän Ibrancelle (palbociclib): FDA: n hyväksymä ensimmäinen sykliiniriippuvainen kinaasi 4/6 (CDK 4/6)-inhibiittori. Lehdistötiedote. Helmikuuta 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Accessed kesäkuu 19, 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Sykliinistä riippuvainen kinaasi 4 / 6-inhibiittori palbokosiklibi yhdessä letrotsolin kanssa verrattuna pelkkään letrotsoliin estrogeenireseptoripositiivisen, Her2negatiivisen, edenneen rintasyövän (PALOMA-1/TRIO-18) ensilinjan hoitona: satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus. Lancet Onkol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociklib (IBRANCE-kapselit). Päivitetty 22. Helmikuuta 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Accessed helmikuu 29, 2016.
12. ClinicalTrials.gov palbociclib rintasyöpä. Hakutulos. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Accessed June 19, 2015.