Jaa
Heesun J. Rogers, filosofian tohtori, ja Alan E. Lichtin, MD
läpimurto tromboottisen trombosytopeenisen purppuran (TTP) patogeneesin ymmärtämisessä tapahtui, kun löydettiin adamts13 (Disintegriini ja Metalloproteinaasi, jossa Trombospondiini tyypin 1 motiivi, jäsen 13). Jos ADAMTS13 puuttuu, epätavallisen suuret von Willebrand-tekijän monimuuttujat voivat kerääntyä ja laukaista intravaskulaarisen verihiutaleiden aggregaation ja mikrotromboosin aiheuttaen TTP: n merkkejä ja oireita.
tällä tiedolla on käytännön sovelluksia: voimme nyt mitata ADAMTS13-aktiivisuutta, ADAMTS13-inhibiittoria ja adamts13-vasta-aineita auttaaksemme diagnosoimaan TTP: n ja erottamaan sen muista tromboottisen mikroangiopatian muodoista, kuten hemolyyttis-ureemisesta oireyhtymästä, joilla on samanlaisia oireita, mutta jotka vaativat erilaista hoitoa.
tässä artikkelissa kuvataan akuutin ja relapsoivan TTP: n tyypillisiä esityksiä, laboratoriotestien roolia, mukaan lukien ADAMTS13-määritys, ja tämän tilan hallintaa.
suurelle kuolemanriskille ilman plasmanvaihtoa
TTP: lle on ominaista disseminoitunut mikrotrombi, joka koostuu agglutinoituneista verihiutaleista ja von Willebrand-tekijästä pienissä astioissa. Mikrotrombin aiheuttamat kudosvauriot voivat aiheuttaa trombosytopeniaa, mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa ja multiorgan-vajaatoimintaa.
hoitamattomalla TTP: llä kuolleisuus on noin 90 prosenttia. Nopea diagnoosi ja päivittäisen terapeuttisen plasmanvaihdon nopea aloittaminen voivat parantaa tätä vakavaa tulevaisuudennäkymää.
ADAMTS13-puutos voi olla hankittu tai synnynnäinen
on tunnistettu kaksi TTP: n päämuotoa, joihin liittyy ADAMTS13-puutos ja mikrovaskulaarinen tromboosi:
hankittu TTP, yleisempi muoto, ilmaantuvuushuiput 30-50-vuotiailla. Se vaikuttaa useammin naisiin, erityisesti raskauden aikana ja sen jälkeen (sen arvioitu esiintyvyys on 1 25 000 raskaudesta), ja afroamerikkalaiset. Hankittu TTP voi olla:
- primaarinen (idiopaattinen tai autovasta-ainevälitteinen), johon liittyy vaikea adamts13-arvon pieneneminen ja erittäin suuri von Willebrand factor multimers
- sekundaarinen (23-67 prosenttia tapauksista), jotka johtuvat erilaisista sairauksista, kuten autoimmuunisairauksista, kiinteästä elimestä tai hematopoieettisesta solusiirrosta, maligniteetista, lääkkeistä ja raskaudesta. Toissijainen TTP on huonompi ennuste kuin idiopaattinen TTP.
synnynnäinen TTP (Upshaw-Shulmanin oireyhtymä) on harvinainen autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä sairaus, jonka aiheuttavat adamts13-geenin heterotsygoottiset tai homotsygoottiset mutaatiot ja joka tuottaa toimimatonta ADAMTS13-proteiinia. Potilailla on vakava vajavainen ADAMTS13-aktiivisuus, mutta niille ei yleensä kehity autovasta-aineita.
TTP: n kliininen kuva ei aina ole klassinen
TTP diagnosoidaan ensisijaisesti kliinisesti, mutta diagnoosi on usein vaikea erilaisten epäspesifisten oireiden vuoksi. Tyypillinen TTP esittelee ”klassinen pentad”:
- vaikea trombosytopenia (70-100 prosenttia potilaista)
- mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, johon liittyy useita skistosyyttejä (70-100 prosenttia) (Kuva)
- neurologiset oireet (50-90 prosenttia)
- munuaisten poikkeavuudet (noin 50 prosenttia)
- kuume (25 prosenttia)
koko Kuva ei kuitenkaan useinkaan tule esiin yksittäisessä potilaassa. Koko pentad: n kehittymisen odottamisella ennen TTP: n diagnosointia voi olla vakavia kliinisiä seurauksia, ja trombosytopenian ja selittämättömän mikroangiopaattisen hemolyyttisen anemian esiintymistä pidetään kliinisesti riittävänä epäilemään TTP: tä.
ADAMTS13-määritys on avain diagnoosiin
laboratoriokokeisiin kuuluu tyypillisesti hemolyyttinen anemia ja trombosytopenia. Adamts13-aktiivisuuden, ADAMTS13-estäjän ja ADAMTS13-vasta-aineen tasojen mittaaminen on tulossa standardiksi TTP: n diagnoosin vahvistamiseksi, sen määrittämiseksi, onko se synnynnäinen tai hankittu, ja erottamaan se trombosytopeenisista tiloista, kuten hemolyyttis-ureemisesta oireyhtymästä, idiopaattisesta trombosytopeenisesta purppurasta ja hepariinin aiheuttamasta trombosytopeniasta. Uudemmassa adamts13-määrityksessä, joka perustuu fluoresenssienergiansiirtoteknologiaan (FRET) synteettisellä aminohapolla-von Willebrand-tekijän peptidisubstraatilla, on nopeampi läpimenoaika ja vähemmän testivaihtelua.
plasmanvaihto on
idiopaattinen TTP-hoito, jonka adamts13-aktiivisuus on heikentynyt, vaatii välitöntä terapeuttista plasmanvaihtoa. Päivittäinen plasmanvaihto yhdistää plasmafereesin poistaakseen verenkierrossa olevat ultrakevyt von Willebrandin tekijä-trombosyyttinauhat ja autovasta-aineet ADAMTS13: a vastaan, ja infuusiona tuoretta pakastettua plasmaa adamts13: n tilalle. Tämä menettely on hoidon tukipilari ja tuo 70-90 prosenttia idiopaattista TTP: tä sairastavista potilaista remissioon. Synnynnäinen TTP vaatii plasma-infuusion tai vaihdon potilaan adamts13-puutoksen vakavuudesta riippuen.
kortikosteroideja käytetään yhdessä päivittäisen terapeuttisen plasmanvaihdon kanssa, joskin kontrolloiduista tutkimuksista saatu näyttö niiden tehosta tässä tilanteessa puuttuu. Potilaat, joilla adamts13: n aktiivisuus on heikentynyt huomattavasti tai adamts13: n autovasta-ainetitterit ovat alhaiset, reagoivat yleensä hoitoon.
ADAMTS13-määritys, jossa on lyhyt kierrosaika, voi auttaa ohjaamaan päätöstä terapeuttisen plasmanvaihdon aloittamisesta. Jos kuitenkin on vahva kliininen epäily TTP: stä, plasmanvaihto on aloitettava välittömästi odottamatta testituloksia. ADAMTS13: n aktiivisuuden tai inhibiittorin seurannasta ensimmäisen plasmanvaihtohoidon aikana on saatu ristiriitaisia tuloksia useissa tutkimuksissa, eikä sitä yleensä suositella potilaille, joilla on hankittu TTP.
relapsi on yleinen
noin 20-50 prosenttia idiopaattista TTP: tä sairastavista potilaista kokee relapsin. Useimmat pahenemisvaiheet ilmaantuvat kahden ensimmäisen vuoden aikana ensimmäisen jakson jälkeen, ja arviolta 43 prosentin riski uusiutua 7, 5 vuoden kuluttua.
tekijöitä, jotka ennustavat suurempaa relapsin riskiä, ovat jatkuvasti vakavasti heikentynyt ADAMTS13-aktiivisuus, positiivinen estäjä ja autovasta-aineiden korkeat tiitterit adamts13-virukselle oireisen TTP: n aikana. Kliinisen remission aikana autovasta-aineiden pysyvyys viittaa myös suurentuneeseen riskiin.
potilaita, joilla on relapsi ja joiden tauti ei tehoa plasman terapeuttiseen vaihtoon (10-20 prosenttia tapauksista), on hoidettu kortikosteroideilla, pernan poistolla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä (siklosporiini, atsatiopriini tai syklofosfamidi) vaihtelevalla menestyksellä. Rituksimabia on äskettäin käytetty toisen linjan hoitona hoitoresistentissä tai relapsoivassa immuunivälitteisessä TTP: ssä tai idiopaattisessa TTP: ssä, johon liittyy neurologisia tai sydänoireita, jotka liittyvät huonoon ennusteeseen. Rituksimabi-hoito parantaa hoitovastetta ja elinaikaa ilman taudin etenemistä. Muita mahdollisia hoitoja, mukaan lukien rekombinantti aktiivinen adamts13, tutkitaan parhaillaan.
tohtori Rogers on hemostaasin ja tromboosin lääketieteellinen johtaja ja laboratoriolääketieteen laitoksen hematopatologi. Tohtori Lichtin on henkilökuntaa hematologisen onkologian ja verisairauksien osastolla.