Cet organisme bizarre en forme de poire est Trichomonas vaginalis, le parasite unicellulaire responsable de la maladie sexuellement transmissible non virale la plus courante au monde, la trichomonase.
Les humains sont le seul hôte de T. vaginalis et la transmission directe se produit d’une personne à l’autre pendant les rapports sexuels. Le parasite se reproduit par fission binaire et il n’y a aucune preuve de formation de kystes. Il est anaérobie, dépourvu de mitochondrie, et est un parasite obligatoire habitant les voies urogénitales des mâles et des femelles où il se déplace à l’aide de quatre filaments en forme de fil appelés flagelles.
En 2008, l’Organisation mondiale de la Santé estimait que 276 millions de personnes étaient infectées dans le monde. Pour mettre cela en contexte, rien qu’aux États-Unis, 3,1% des femmes âgées de 14 à 45 ans sont infectées. Bien que la plupart de ces infections soient sans symptômes, l’infection peut entraîner une vaginite, une cervicite ou une prostatite et est associée à un risque accru d’infection par le VIH et de cancers du col de l’utérus ou de la prostate. Cela peut également affecter négativement l’issue de la grossesse.
Comment provoque-t-il une pathologie?
T.vaginalis se fixe à plusieurs types de cellules hôtes, telles que celles qui tapissent le vagin et se prosternent (cellules épithéliales). Les cellules lysent alors libérant des nutriments pour le parasite. La façon dont il se fixe aux cellules et provoque leur lyse est mal comprise, bien que le contact avec les cellules hôtes soit connu pour être nécessaire à leur lyse.
Si l’adhésion cellulaire est une étape initiale de la lyse cellulaire éventuelle, il est probable que des molécules à la surface du parasite soient impliquées dans ce processus. Nous savons que le parasite est recouvert de molécules de lipophosphoglycane (GPL) qui se lient à une protéine de mammifère à la surface de la cellule appelée galectine-1. Mais si la production de galectine est réduite dans les cellules de mammifères, la liaison parasitaire n’est réduite que d’une petite quantité. Ce n’est donc pas toute l’histoire.
Il a également été démontré que T. vaginalis adhère spécifiquement aux cellules épithéliales vaginales au moyen de protéines appelées adhéines et que les enzymes de la cystéine protéase sont également impliquées dans la cytoadhérence et d’autres aspects de la pathogenèse.
En 2010, Patricia Johnson a abordé le problème en examinant les protéines parasitaires. Son équipe a identifié des protéines à la surface de six souches de T. vaginalis ayant une capacité variable à adhérer aux cellules hôtes. Ils ont trouvé 11 protéines plus abondantes dans les souches les plus adhésives et lorsque deux d’entre elles étaient surexprimées dans des souches moins adhérentes, l’adhérence augmentait.
Le rôle des protéines de type rhomboïde
Récemment, le groupe de Johnson a porté son attention sur deux protéines de type rhomboïde de T. vaginalis. Ces protéines rhomboïdes sont des protéases sérines situées sur les membranes cellulaires, avec leurs sites actifs dans la bicouche lipidique. Ils clivent d’autres protéines transmembranaires et les produits du clivage sont généralement libérés à l’extérieur de la cellule. Ils régulent une multitude de fonctions biologiques et, chez d’autres parasites protozoaires, il a été démontré qu’ils clivent des molécules d’adhésion.
L’analyse bioinformatique a révélé 4 protéines rhomboïdes susceptibles d’être des protéases actives chez T. vaginalis. L’un d’entre eux, TvROM1, s’est avéré être situé à la surface de la cellule. TvROM2 et 3 ont été localisés sur l’appareil de Golgi et TvROM4 n’a pas pu être localisé et a été supprimé de l’étude.
Pour déterminer si les protéines rhomboïdes étaient réellement impliquées dans l’adhésion et la lyse des cellules hôtes, des monocouches de cellules ectocervicales ont été utilisées. T. les parasites vaginalis ont été placés dans le système de culture en présence d’un inhibiteur de protéase rhomboïde. La fixation aux cellules et leur lyse ont été inhibées de manière dose-dépendante, suggérant que les protéases rhomboïdes jouent effectivement un rôle à la fois dans la fixation du parasite aux cellules hôtes et dans leur destruction.
Cependant, lorsque ces trois protéases rhomboïdes étaient surexprimées chez les parasites transfectés, seule TvROM1, la protéase rhomboïde située à la surface des cellules, a provoqué une augmentation de la fixation et de la lyse des cellules.
Recherche de substrats pour TvROM1
En émettant l’hypothèse que le substrat clivé par TvROM1 serait libéré de la surface de T. vaginalis, le groupe Johnson a collecté des molécules libérées par les parasites transfectés dans le milieu de culture en présence ou en l’absence d’un inhibiteur de la sérine protéase et les a soumises à une spectrométrie de masse. Les approches quantitatives de protéomique et de bioinformatique ont identifié deux protéines similaires en tant que substrats TvROM1 avec de petits acides aminés entourant les sites de clivage potentiels susceptibles de se trouver dans le domaine transmembranaire. Ces protéines n’ont pas pu être clivées par TvROM3.
TvROM1 n’a pu cliver que le domaine transmembranaire d’un substrat, le clivage se produisant au niveau ou à proximité de la face externe du domaine transmembranaire.
En transfectant T. vaginalis de sorte que le site de clivage de ce substrat soit désactivé et ne puisse pas être clivé par TvROM1, le groupe a montré une accumulation de substrat à la surface du parasite. La fixation des parasites mutants aux cellules hôtes a été significativement augmentée, suggérant un rôle direct de ce substrat dans la fixation. Cependant, la lyse n’a pas augmenté, ce qui indique que des facteurs supplémentaires sont impliqués dans la lyse des cellules hôtes.
Cette élégante série d’études soutient l’idée qu’une protéine rhomboïde située dans la membrane plasmique de T. vaginalis et son substrat ont un rôle à jouer dans la pathologie de la trichomaniase. Les auteurs suggèrent que le clivage TvROM1 de son substrat peut signaler une augmentation des protéines adhérentes à la surface du parasite ou de la cellule hôte pendant la phase initiale de liaison.
Informations utiles
L’adhésion cellulaire et la lyse des cellules hôtes sont clairement un processus complexe nécessitant de multiples facteurs d’origine parasitaire. L’ajout de protéines de type rhomboïde à cette liste a élargi le nombre de molécules candidates qui pourraient être ciblées par des vaccins à multiples facettes dirigés contre T. vaginalis. Jusqu’à présent, la production d’un vaccin contre tout parasite protozoaire a échappé à notre communauté, mais cela nous a peut-être fait un petit pas de plus vers cet objectif.