Le cancer du sein est l’un des diagnostics de cancer les plus courants aux États-Unis. Le National Cancer Institute estime que 231 840 femmes américaines recevront un diagnostic de cancer du sein et que près de 40 300 femmes en mourront en 20151. Dans l’ensemble, 61% des femmes atteintes de cancer du sein sont diagnostiquées alors que la maladie est confinée au sein1; pour ces femmes, le taux de survie à 5 ans est de 98,6%.1 Cependant, pour les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique, le taux de survie à 5 ans diminue fortement, à 26%.1
Lorsque le cancer du sein se propage au-delà du sein et des ganglions lymphatiques jusqu’aux os, au foie, aux poumons et / ou au cerveau (c.-à-d. le cancer du sein de stade IV), un traitement systémique est justifié. La chirurgie et la radiothérapie peuvent être une thérapie d’appoint précieuse dans certaines circonstances.2 Divers facteurs influencent la nature de la thérapie systémique, qui comprend l’hormonothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées ou une combinaison de ces traitements. Bien que le cancer du sein de stade IV ne soit pas curable, le traitement peut aider à réduire les tumeurs, à atténuer les symptômes et à prolonger la survie.2
Environ 66% des femmes atteintes d’un cancer du sein ont des cellules tumorales qui expriment des récepteurs aux œstrogènes et aux progestatifs.3 Patients atteints de ces cancers à récepteurs hormonaux positifs reçoivent le plus souvent un traitement hormonal. Selon qu’elles sont préménopausées ou ménopausées, les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé peuvent recevoir des inhibiteurs de l’aromatase, tels que le létrozole, l’anastrozole et l’exémestane, ou d’autres agents bloquant les œstrogènes, tels que le torémifène, le fulvestrant et le tamoxifène.3 Pour de nombreuses femmes, l’hormonothérapie est administrée sous la forme d’une série d’agents uniques. Pour certains, cependant, parce que le bénéfice clinique de l’hormonothérapie peut nécessiter plusieurs mois, une thérapie combinée est envisagée.2
Des essais cliniques récents de combinaisons de traitement pour les femmes atteintes d’un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) ont inclus des anti-œstrogènes avec des inhibiteurs de l’aromatase, ainsi que des inhibiteurs de l’aromatase avec des agents ciblés.4 Dans un récent essai clinique de phase 3, l’association d’anastrozole et de fulvestrant a démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (OS) chez les femmes ménopausées atteintes d’une maladie métastatique non traitée auparavant.5
En 2012, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’utilisation de l’agent ciblé évérolimus en association avec l’exémestane pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif à récepteur hormonal avancé (HR) positif.6 Par rapport à l’exémestane seul, l’évérolimus associé à l’exémestane a montré une amélioration des taux de réponse et de la SSP chez les patients dont la maladie a rechuté ou était réfractaire au létrozole ou à l’anastrozole.6
Il est essentiel que le paradigme de traitement des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein ER positif maximise l’efficacité et minimise la toxicité. Les efforts de recherche se poursuivent pour identifier de nouvelles thérapies, y compris des agents uniques et des combinaisons qui sont efficaces et tolérables pour cette population de patients.
Palbociclib Approuvé pour le cancer du sein métastatique
Le 3 février 2015, le palbociclib approuvé par la FDA (Ibrance; Pfizer), un inhibiteur de la kinase cyclindépendante (CDK) 4 et CDK6 administré par voie orale, à utiliser en association avec le létrozole, pour le traitement de première intention
des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique her2négatif ER positif.7,8
La demande de nouveau médicament pour le palbociclib était basée sur les données de PALOMA1, un essai clinique de phase 2.7-10 Le Palbociclib a été approuvé dans le cadre du programme d’approbation accélérée de la FDA, qui permet l’approbation d’un médicament pour traiter une maladie grave ou potentiellement mortelle sur la base de données cliniques démontrant que le médicament a un effet sur un point final de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique.7 L’amélioration du système d’exploitation n’a pas encore été démontrée pour le palbociclib.7,10
Le fabricant doit mener des essais cliniques de confirmation pour vérifier et décrire le bénéfice clinique du médicament7; PALOMA-2, un essai clinique de phase 3 de confirmation avec le palbociclib et le létrozole, est en cours.9
Selon Richard Pazdur, MD, Directeur du Bureau des produits d’hématologie et d’oncologie du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, « L’ajout de palbociclib au létrozole offre une nouvelle option de traitement aux femmes diagnostiquées avec un cancer du sein métastatique. La FDA s’engage à accélérer l’approbation de la commercialisation des médicaments anticancéreux par le biais de ses règlements d’approbation accélérée. »7
Le 19 février 2016, la FDA a élargi l’indication du palbociclib pour une utilisation en association avec le fulvestrant pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique HR-positif, HER2-négatif chez les femmes dont la maladie a progressé après un traitement endocrinien.11 Cette nouvelle indication a été accordée sur la base des résultats mis à jour de l’essai clinique PALOMA-3, qui a été arrêté tôt lorsqu’une analyse intermédiaire a montré une SSP de 9,5 mois avec l’association palbociclib contre 4,6 mois avec fulvestrant plus placebo (hazard ratio, 0,64 %; intervalle de confiance à 95 %, 0,36-0,59; P <.001).11
Mécanisme d’action
Le Palbociclib est un inhibiteur des enzymes CDK4 et CDK6. Activés par des cyclines de type D, CDK4 et CDK6 favorisent l’entrée dans le cycle cellulaire en phosphorylant la protéine du rétinoblastome et d’autres protéines pour initier la transition cellulaire de la phase G1 à la phase S dans le cycle cellulaire.8 Dans les études précliniques, le palbociclib a réduit la croissance des lignées de cellules cancéreuses du sein ER positives en empêchant les cellules de passer de la phase G1 à la phase S.8 Études utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein ER positif dérivé du patient ont démontré que le palbociclib associé au létrozole augmentait l’inhibition de la phosphorylation du rétinoblastome et de la croissance tumorale par rapport à chaque médicament seul.8
Posologie et administration
Formulé sous forme de capsule orale, le palbociclib est administré en association avec le létrozole. La dose initiale recommandée de palbociclib est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours d’un cycle de 28 jours. Le létrozole 2,5 mg une fois par jour doit être administré en continu tout au long du cycle de 28 jours. Les patients doivent prendre leurs doses de palbociclib et de létrozole à peu près à la même heure tous les jours.8
Les gélules de Palbociclib doivent être avalées entières et administrées avec de la nourriture.8
PALOMA-1: Un essai clinique de phase 2
L’efficacité et l’innocuité du palbociclib associé au létrozole ont été démontrées dans PALOMA-1, un essai clinique ouvert randomisé.7-10 Cette étude multicentrique a inclus 165 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique ER positif et HER2 négatif.8,12 Au total, 84 patients ont été randomisés pour recevoir 125 mg de palbociclib une fois par jour par voie orale pendant 21 jours consécutifs suivis de 7 jours de congé.8,10 Le létrozole a été administré en continu tout au long du cycle de 28 jours à une dose de 2,5 mg une fois par jour. Au total, 81 patients ont reçu du létrozole seul (2,5 mg une fois par jour). Les patients ont poursuivi le traitement jusqu’à ce que la maladie progresse, une toxicité ingérable ou un retrait du consentement.8,10
Le principal point final de l’essai clinique était la SSP évaluée par l’enquêteur. Les autres points finaux comprenaient le système d’exploitation, le taux de réponse global et la sécurité.8,10 La durée médiane du suivi du patient était de 29,6 mois dans le groupe palbociclib plus létrozole contre 27,9 mois dans le groupe létrozoléalone.10
Dans l’essai clinique PALOMA-1, l’âge médian des patients était de 63 ans (intervalle, 38-89 ans). Dans l’ensemble, 90% des patients étaient de race blanche et tous les patients avaient un statut de performance du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est de 0 ou 1. De plus, 43% des patients ont reçu une chimiothérapie en milieu adjuvant et 33% des patients ont reçu une hormonothérapie en milieu néoadjuvant ou adjuvant.8 Près de 50 % des patientes n’avaient pas reçu de traitement systémique pour un cancer du sein à un stade précoce. De plus, 98% des patients présentaient une maladie métastatique, 48% une maladie viscérale et 19% une maladie osseuse uniquement.8
Le tableau 1 résume les résultats d’efficacité de l’étude PALOMA-1. L’association du palbociclib et du létrozole a démontré une SSP supérieure par rapport au létrozole seul – 20,2 mois contre 10,2 mois, respectivement (HR, 0,49; IC à 95%, 0,32-0,75).8 De plus, le taux de réponse global évalué par l’investigateur chez les femmes atteintes d’une maladie mesurable était plus élevé avec le palbociclib plus le létrozole par rapport au létrozole seul (55% vs 39%, respectivement). Au moment de l’analyse finale des données PFS, les données du système d’exploitation n’étaient pas matures.8
Effets indésirables
Les données de sécurité pour palbociclib plus létrozole sont dérivées de l’essai clinique PALOMA-1, qui a inclus 83 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ER positif ayant reçu palbociclib plus létrozole. La durée médiane d’exposition au palbociclib dans cette étude était de 13,8 mois.8
Parmi les patients ayant reçu du palbociclib plus du létrozole, 36 % ont nécessité des réductions de dose en raison d’un effet indésirable de n’importe quel grade; aucune réduction de dose n’a été autorisée pour le létrozole dans cette étude. La neutropénie de grade ≥3 a été gérée par des réductions de dose et /ou un retard de dose, ou par un arrêt temporaire du traitement. L’arrêt permanent du traitement à la suite d’un effet indésirable a été nécessaire chez 8% des patients ayant reçu du palbociclib plus du létrozole; cela comprenait la neutropénie (6%), l’asthénie (1%) et la fatigue (1%).; ce taux d’arrêt était de 3% chez les patients ayant reçu du létrozole seul.8
Les effets indésirables de tout grade rapportés chez ≥10 % des patients ayant reçu palbociclib plus létrozole comprenaient une neutropénie, une leucopénie, une fatigue, une anémie, une infection des voies respiratoires supérieures, des nausées, une stomatite, une alopécie, une diarrhée, une thrombocytopénie, une diminution de l’appétit, des vomissements, une asthénie, une neuropathie périphérique et une épistaxis (tableau 2).8
Les effets indésirables graves chez les patients ayant reçu palbociclib plus létrozole comprenaient une embolie pulmonaire (4%) et une diarrhée (2%). De plus, une incidence accrue d’infections a été observée avec le palbociclib plus le létrozole (55%) par rapport au létrozole seul (34%).8
Le Palbociclib n’a aucune contre-indication.8
Interactions médicamenteuses
En cas de coadministration avec des inhibiteurs puissants du cytochrome (CY) P3A (par exemple, le kétoconazole), la dose de palbociclib doit être réduite à 75 mg une fois par jour.8
L’utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la phénytoïne et la rifampine, doit être évitée.8
Mises en garde et précautions
Neutropénie. Une neutropénie de grade 3 (57 %) ou 4 (5 %) a été observée chez les patients ayant reçu du palbociclib plus du létrozole dans l’essai clinique PALOMA-1. Le délai médian jusqu’à la neutropénie était de 15 jours. La durée médiane de la neutropénie de grade ≥3 était de 7 jours.8
La numération globulaire complète doit être surveillée avant de commencer le traitement par le palbociclib et au début de chaque cycle, ainsi qu’au 14e jour des 2 premiers cycles. Une interruption de la dose, une réduction de la dose ou un retard dans le début des cycles de traitement sont recommandés chez les patients atteints de neutropénie de grade 3 ou 4.8
Infections. Les patients ayant reçu du palbociclib plus du létrozole ont rapporté des taux d’infections plus élevés que les patients ayant reçu du létrozole seul dans l’étude PALOMA-1. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 5% des patients avec l’association. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de l’infection.8
Embolie pulmonaire. Dans PALOMA-1, une embolie pulmonaire a été observée chez 5% des patients ayant reçu du palbociclib plus du létrozole contre 0% des patients ayant reçu du létrozole seul. Les patients doivent être surveillés pour une embolie pulmonaire.8
Toxicité embryofétale. Sur la base de son mécanisme d’action et des résultats d’études animales, le palbociclib peut causer des dommages au fœtus. Les femmes à potentiel reproducteur doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par palbociclib et pendant 2 semaines après la dernière dose.8
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse. Les femmes enceintes sous palbociclib doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.8
Mères allaitantes. On ignore si le palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement par le palbociclib, car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait.8
Usage pédiatrique. L’innocuité et l’efficacité du palbociclib n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.8
Usage gériatrique. Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité du palbociclib n’a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.8
Insuffisance rénale. Une insuffisance rénale légère à modérée n’a eu aucun effet sur l’exposition au palbociclib. La pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.8
Insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique légère n’a eu aucun effet sur l’exposition au palbociclib. La pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.8
Conclusion
Le Palbociclib représente un nouveau mécanisme d’action pour les patientes âgées atteintes d’un cancer du sein métastatique. Il a été démontré qu’il améliore la SSP lorsqu’il est associé au létrozole chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé ER positif et HER2 négatif. Aux États-Unis, le palbociclib est le premier inhibiteur de CDK4 et CDK6 à recevoir l’approbation de la FDA pour une utilisation dans ce sous-groupe de patients.
Des études cliniques sont en cours pour évaluer plus avant l’efficacité du palbociclib chez les patientes atteintes d’un cancer du sein ER positif, ainsi que dans d’autres types de tumeurs, y compris les tumeurs malignes hématologiques.11 Les essais cliniques en cours chez les patientes atteintes d’un cancer du sein ER positif associent le palbociclib à un traitement hormonal en milieu adjuvant et au fulvestrant chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé après échec d’un traitement hormonal antérieur.11
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3. Société américaine du cancer. Hormonothérapie pour le cancer du sein. Révisé le 10 juin 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy . Consulté le 19 juin 2015.
4. Inman S. Trois experts examinent le paysage du traitement ER-positif. En direct. 26 février 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape . Consulté le 19 juin 2015.
5. Il s’agit de l’un des plus grands groupes de la planète. Combinaison anastrozole et fulvestrant dans le cancer du sein métastatique. En anglais J Med. 2012;367:435-444.
6. Institut National du cancer. Approbation de la FDA pour l’évérolimus. Mise à jour le 3 juillet 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast . Consulté le 19 juin 2015.
7. Administration américaine des Aliments et des médicaments. La FDA approuve Ibrance pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé. Communiqué. 3 février 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm . Consulté le 19 juin 2015.
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9. Pfizer. Pfizer reçoit l’approbation accélérée par la FDA américaine d’Ibrance (palbociclib): premier inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 4/6 (CDK 4/6) approuvé par la FDA. Communiqué. 3 février 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib . Consulté le 19 juin 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I et coll. L’inhibiteur de la kinase 4/6 cycline-dépendante palbociclib en association avec le létrozole contre le létrozole seul comme traitement de première intention du cancer du sein avancé her2négatif positif aux récepteurs des œstrogènes (PALOMA-1 / TRIO-18): une étude de phase 2 randomisée. Lancette Oncol. 2015;16:25-35.
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12. ClinicalTrials.gov . Cancer du sein Palbociclib. Résultats de la recherche. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Consulté le 19 juin 2015.