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Par Heesun J. Rogers, MD, PhD, et Alan E. Lichtine, MD
Une percée dans la compréhension de la pathogenèse du purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) est venue avec la découverte de l’ADAMTS13 (Une désintégrine et une métalloprotéinase avec un motif de Thrombospondine de type 1, membre 13), une protéine plasmatique qui clive le facteur von Willebrand, qui interagit avec les plaquettes pour favoriser la coagulation du sang. Si ADAMTS13 fait défaut, des multimères inhabituellement importants du facteur von Willebrand peuvent s’accumuler et déclencher une agrégation plaquettaire intravasculaire et une microthrombose, provoquant les signes et symptômes de la TTP.
Cette connaissance a des applications pratiques: nous pouvons maintenant mesurer l’activité d’ADAMTS13, l’inhibiteur d’ADAMTS13 et les anticorps contre ADAMTS13 pour nous aider à diagnostiquer la TTP et à la distinguer d’autres formes de microangiopathie thrombotique, telles que le syndrome hémolytique-urémique, qui présentent des symptômes similaires mais nécessitent un traitement différent.
Cet article décrit les présentations typiques de la TTP aiguë et récurrente; le rôle des tests de laboratoire, y compris le test ADAMTS13; et comment gérer cette condition.
Un risque élevé de décès sans échange plasmatique
Le TTP est caractérisé par des microthrombes disséminées composées de plaquettes agglutinées et de facteur von Willebrand dans les petits vaisseaux. Les lésions tissulaires par microthrombi peuvent provoquer une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une défaillance multiorganique.
Le TTP non traité a un taux de mortalité d’environ 90%. Un diagnostic rapide et l’initiation rapide d’un échange plasmatique thérapeutique quotidien peuvent améliorer cette perspective grave.
Le déficit en ADAMTS13 peut être acquis ou congénital
Deux formes majeures de TTP avec déficit en ADAMTS13 et thrombose microvasculaire sont reconnues:
Le TTP acquis, la forme la plus courante, atteint des pics d’incidence entre 30 et 50 ans. Il affecte plus souvent les femmes, en particulier pendant et après la grossesse (sa prévalence estimée est de 1 grossesse sur 25 000), et les Afro-Américains. TTP acquis peut être:
- Primaire (idiopathique ou médiée par un autoanticorps), associée à une diminution sévère de l’ADAMTS13 et à la présence de multimères de facteur de von Willebrand de très grande taille
- Secondaire (23 à 67% des cas), résultant de diverses affections, y compris des troubles auto-immunes, une greffe d’organe solide ou de cellules hématopoïétiques, une tumeur maligne, des médicaments et une grossesse. Le TTP secondaire a un pronostic pire que le TTP idiopathique.
Le TTP congénital (syndrome d’Upshaw-Shulman) est une maladie autosomique récessive rare causée par des mutations hétérozygotes ou homozygotes composées du gène ADAMTS13, produisant une protéine ADAMTS13 non fonctionnelle. Les patients ont une activité ADAMTS13 sévèrement déficiente mais ne développent généralement pas d’auto-anticorps.
Le tableau clinique du TTP n’est pas toujours classique
Le TTP est principalement diagnostiqué cliniquement, mais le diagnostic est souvent difficile en raison de divers symptômes non spécifiques. TTP typique présente avec le « pentad classique »:
- Thrombocytopénie sévère (70 à 100% des patients)
- Anémie hémolytique microangiopathique avec schistocytes multiples (70 à 100%) (Image en vedette)
- Atteinte neurologique (50 à 90%)
- Anomalies rénales (environ 50%)
- Fièvre (25%)
Cependant, l’image entière n’apparaît souvent pas chez un seul patient. Attendre que le pentad entier se développe avant de diagnostiquer le TTP peut avoir de graves conséquences cliniques, et la présence d’une thrombocytopénie et d’une anémie hémolytique microangiopathique inexpliquée sont considérées comme cliniquement suffisantes pour suspecter le TTP.
Le test ADAMTS13 est essentiel au diagnostic
Les preuves de laboratoire incluent généralement une anémie hémolytique et une thrombocytopénie. La mesure des niveaux d’activité ADAMTS13, d’inhibiteur d’ADAMTS13 et d’anticorps ADAMTS13 devient la norme pour confirmer le diagnostic de TTP, déterminer s’il est congénital ou acquis et le distinguer des conditions thrombocytopéniques telles que le syndrome hémolytique-urémique, le purpura thrombocytopénique idiopathique et la thrombocytopénie induite par l’héparine. Un nouveau test ADAMTS13 basé sur la technologie de transfert d’énergie par fluorescence (FRET) avec un substrat peptidique synthétique à facteur d’acide aminé von Willebrand a un délai d’exécution plus rapide et une variabilité de test moindre.
L’échange de plasma est le pilier du traitement
Le TTP idiopathique acquis avec une activité réduite de l’ADAMTS13 nécessite un échange de plasma thérapeutique immédiat. L’échange plasmatique quotidien combine la plasmaphérèse pour éliminer les chaînes plaquettaires et les auto-anticorps circulants du facteur von Willebrand contre l’ADAMTS13, et l’infusion de plasma frais congelé pour remplacer l’ADAMTS13. Cette procédure est le pilier du traitement et amène 70 à 90% des patients atteints de TTP idiopathique en rémission. Le TTP congénital nécessite une perfusion ou un échange de plasma en fonction de la gravité du déficit en ADAMTS13 du patient.
Les corticostéroïdes sont utilisés en association avec un échange plasmatique thérapeutique quotidien, bien que les preuves d’essais contrôlés de leur efficacité dans ce cadre manquent. Les patients présentant une activité ADAMTS13 sévèrement diminuée ou de faibles titres d’auto-anticorps ADAMTS13 ont tendance à répondre au traitement.
Un dosage ADAMTS13 avec un temps de rotation court peut aider à guider la décision d’initier un échange plasmatique thérapeutique. Cependant, en cas de forte suspicion clinique de TTP, l’échange plasmatique doit être initié immédiatement sans attendre les résultats du test. La surveillance de l’activité ou de l’inhibiteur de l’ADAMTS13 pendant le traitement initial d’échange plasmatique a donné des résultats contradictoires dans plusieurs études et n’est généralement pas recommandée chez les patients atteints de TTP acquise.
La rechute est fréquente
Environ 20 à 50% des patients atteints de TTP idiopathique présentent une rechute. La plupart des rechutes surviennent dans les deux premières années suivant l’épisode initial, avec un risque estimé de rechute de 43% à 7,5 ans.
Les facteurs qui prédisent un risque plus élevé de rechute comprennent une activité d’ADAMTS13 fortement diminuée de manière persistante, un inhibiteur positif et des titres élevés d’autoanticorps à ADAMTS13 pendant la TTP symptomatique. Pendant la rémission clinique, la persistance des auto-anticorps indique également un risque accru.
Les patients qui ont une rechute et dont la maladie est réfractaire à l’échange plasmatique thérapeutique (10 à 20% des cas) ont été traités par des corticostéroïdes, une splénectomie ou des agents immunosuppresseurs (cyclosporine, azathioprine ou cyclophosphamide) avec des taux de succès variables. Le rituximab a récemment été utilisé comme traitement de deuxième intention dans le TTP à médiation immunitaire réfractaire ou récidivante ou le TTP idiopathique présentant des symptômes neurologiques ou cardiaques associés à un mauvais pronostic. Le traitement incluant le rituximab se traduit par une réponse améliorée et une survie sans progression. D’autres thérapies potentielles, y compris l’ADAMTS13 actif recombinant, sont à l’étude.
Le Dr Rogers est directeur médical de l’hémostase et de la thrombose et hématopathologiste au Département de médecine de laboratoire. Le Dr Lichtin est membre du personnel du Département d’Oncologie hématologique et des Troubles sanguins.