Vitamine B12 chez les patients diabétiques de type 2 traités par metformine | Endocrinología y Nutrición (Édition anglaise)

Introduction

La carence en vitamine B12 est relativement fréquente, en particulier chez les personnes âgées.1,2 Ses signes cliniques sont principalement de nature hématologique et neuropsychiatrique et peuvent parfois être difficiles à détecter. La carence en vitamine B12 est généralement due à une malabsorption de la vitamine résultant de diverses causes, y compris l’anémie pernicieuse classique (AP).1,2

Dès 1971, il a été signalé que 4 (5.6%) sur les 71 patients diabétiques traités à long terme par la metformine, les taux plasmatiques de vitamine B12 étaient faibles en raison d’une absorption altérée.3 Divers rapports confirmant cette association ont par la suite été publiés. Cependant, à notre connaissance (et une recherche sur MEDLINE), aucune étude observationnelle n’a été menée en Espagne comparant des patients atteints de diabète de type 2 traités et non traités par la metformine.

Méthodes

Une étude transversale observationnelle a été menée sur des patients consécutifs atteints de diabète sucré de type 2 sous traitement médicamenteux vus dans deux cliniques de médecine interne d’un hôpital de premier niveau dans le nord de la province de Cáceres. Les taux plasmatiques de vitamine B12 ont été mesurés chez tous les patients. La carence en vitamine B12 a été définie comme des niveaux inférieurs à 197pg / mL (la limite inférieure de la normale dans notre laboratoire). Les patients présentant une carence en vitamine B12 ont été interrogés sur leurs habitudes alimentaires et des anticorps anti-cellules antipariétales et anti-facteurs intrinsèques ont été mesurés. Une endoscopie du tractus gastro-intestinal supérieur a également été réalisée pour exclure la gastrite chronique atrophique lorsqu’elle était considérée comme indiquée et avec le consentement du patient. L’AP a été diagnostiquée sur la base de taux plasmatiques de vitamine B12 inférieurs à 197pg / mL, de la présence d’anticorps anti-facteurs intrinsèques et / ou de gastrite chronique atrophique dans les biopsies gastriques et de la réponse au traitement par la vitamine B12 chez les patients présentant des preuves hématologiques ou neurologiques de l’AP.1,2

Une analyse statistique a été effectuée à l’aide d’un test du Chi carré et d’un test exact de Fisher lorsque l’une des valeurs attendues était inférieure à 5, pour comparer les proportions, et d’un test t de Student pour la comparaison des moyennes. Une valeur de p

0,05 a été considérée comme statistiquement significative.Résultats

L’échantillon de l’étude était composé de 114 patients, dont 5 (4,4%) ont été exclus en raison d’un diagnostic d’AP. Les caractéristiques des patients traités et non traités par la metformine sont rapportées dans le tableau 1. Parmi les patients traités par la metformine, le temps moyen de traitement était de 43.5 mois (gamme 6-200 mois) et dose moyenne 1779mg / jour (gamme 425-2550mg / jour). Les patients traités par la metformine présentaient des taux plasmatiques de vitamine B12 significativement plus faibles (393,5 ±184,2 versus 509±176,4pg/mL, p = 0,0008). Sept (8,6%) des 81 patients traités par la metformine et aucun des 28 patients traités par la metformine n’avait de taux plasmatiques de vitamine B12 inférieurs à 197pg/mL. Aucun patient présentant une carence en vitamine B12 (à l’exception de ceux diagnostiqués avec une anémie pernicieuse) n’a présenté d’anémie macrocytaire, de neuropathie ou de troubles cognitifs.

Aucune corrélation n’a été trouvée entre la dose de metformine et les taux plasmatiques de vitamine B12 (r = -0,02, p = 0.45) ou entre le temps de traitement par la metformine et les taux plasmatiques de vitamine B12 (r = 0,15, p = 0,78). Parmi les patients traités par la metformine, il n’y avait pas de différence significative dans les taux plasmatiques de vitamine B12 entre ceux qui prenaient et ne prenaient pas d’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (409,4 ±205,3 versus 385,5 ±174,1pg/mL, p = 0,58).

Discussion

La metformine provoque une malabsorption de la vitamine B12.2,3 L’absorption de la vitamine B12 liée au facteur intrinsèque produit par l’iléon est dépendante du calcium. Le calcium dans la lumière iléale améliore l’absorption du complexe de facteurs intrinsèques à la vitamine B12 par le récepteur des cellules iléales, et la metformine altère la disponibilité du calcium au niveau iléal.4 Diverses études, y compris la présente étude, soutiennent l’association du traitement par la metformine avec une diminution des taux plasmatiques de vitamine B12. Une étude publiée en 1976 a rapporté de faibles taux plasmatiques de vitamine B12 chez 5 (16,7%) des 30 patients diabétiques traités par la metformine.5 Dans une autre étude rétrospective, les patients traités par la metformine présentaient des taux plasmatiques de vitamine B12 significativement plus faibles (496 versus 637pg/mL).6 Dans une vaste étude observationnelle, 5,8% des patients diabétiques de plus de 50 ans traités par la metformine pendant une moyenne de 5 ans présentaient une carence en vitamine B12, contre 2,4% des patients diabétiques non traités par la metformine.7 Dans une étude prospective de patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par insuline, 9,9% des patients ayant reçu de la metformine à des doses de 2 550 mg / jour pendant plus de 4 ans présentaient des taux de vitamine B12 inférieurs à 150pmol / L (200pg / mL), par rapport à 2,7% des patients ayant reçu un placebo.8 Ces résultats peuvent être considérés comme similaires à ceux de la présente étude.

L’effet de la metformine sur la diminution des taux plasmatiques de vitamine B12 n’est pas transitoire et semble augmenter avec la durée du traitement.6,8,9 Une diminution progressive dans le temps (pendant plus de 4 ans de suivi) des taux plasmatiques moyens de vitamine B12 a été rapportée chez des patients traités par la metformine.6,8 Une étude cas-témoins a montré une association entre une carence en vitamine B12 et la dose et la durée du traitement par la metformine.9 En revanche, notre étude n’a trouvé aucune corrélation entre la dose et la durée du traitement par la metformine et les taux plasmatiques de vitamine B12. Il convient cependant de noter qu’un traitement à court terme avec la metformine diminue déjà les niveaux de vitamine B12. Dans une étude de 6 mois, le traitement par la metformine a entraîné une réduction moyenne de 20pg / mL des taux de vitamine B12.10 Une étude supplémentaire de 16 semaines a également montré une réduction de 14% des taux plasmatiques de vitamine B12.11 L’utilisation des IPP a également été associée à une carence en vitamine B12.12 L’inhibition de la sécrétion acide altère la libération de vitamine B12 par les aliments.13 Cependant, notre étude n’a révélé aucun impact négatif du traitement par IPP sur les taux plasmatiques de vitamine B12. Cette observation rejoint les conclusions d’une autre étude.9

Tous les patients de cette étude présentant une carence en vitamine B12 associée à la metformine présentaient une carence dite « asymptomatique » (définie comme un faible taux plasmatique de vitamine B12 sans anémie macrocytaire associée, neuropathie ou déficience cognitive).1,2 Cependant, cette carence n’est pas toujours asymptomatique. Dans une série de 10 patients présentant une carence en vitamine B12 associée à la metformine, 9 patients présentaient une anémie légère et 3 présentaient une neuropathie périphérique.14 Cas isolés de patients présentant une carence symptomatique en vitamine B12 associée à la metformine ont également été rapportés.15 Il n’y a pas d’accord sur la question de savoir si les patients présentant une carence en vitamine B12 « asymptomatique » doivent être traités.1,2 Il existe des signes de carence en vitamine B12, en particulier des signes neurologiques, difficiles à diagnostiquer et pouvant devenir irréversibles.2 De plus, une carence en vitamine B12 est invariablement associée à des taux élevés d’homocystéine 8,11 et à leurs conséquences potentiellement nocives.16,17 En revanche, une étude n’a pas montré d’amélioration de la fonction cognitive après l’administration de vitamine B12 à des patients âgés présentant une légère carence en vitamine B12.18

Un concept supplémentaire, la carence fonctionnelle en vitamine B12, est défini comme la présence de niveaux normaux de vitamine B12 associés à une augmentation des niveaux plasmatiques d’acide méthylmalonique et repose sur le fait que la carence en vitamine B12 entraîne invariablement des niveaux élevés d’acide méthylmalonique.19-21 Une telle déficience fonctionnelle a été associée à une neuropathie et à une anémie.19-21 Une fréquence accrue de neuropathie a récemment été rapportée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de cette déficience fonctionnelle, ainsi qu’une amélioration de la neuropathie après l’administration de vitamine B12 et la normalisation des taux plasmatiques d’acide méthylmalonique.21

Il n’y a pas d’accord quant à la commodité de mesures régulières des taux plasmatiques de vitamine B12 chez les patients traités par la metformine.8,9,14,15,22 Une controverse existe également concernant la prise en charge des patients présentant une carence en vitamine B12 associée à la metformine, et certains auteurs suggèrent même d’arrêter la metformine. En accord avec d’autres auteurs3,8, nous pensons qu’il est approprié de mesurer régulièrement les taux plasmatiques de vitamine B12 chez les patients traités par la metformine, bien que d’autres auteurs déconseillent de telles mesures.22 De plus, nous pensons qu’il est approprié de poursuivre le traitement par la metformine chez les patients présentant une carence en vitamine B12 et de traiter ces patients avec de la vitamine B12 par voie orale ou intramusculaire même si la carence est « asymptomatique ». D’après notre expérience (données non collectées dans l’étude) et celle d’autres auteurs, 14 taux plasmatiques de vitamine B12 se sont facilement normalisés après l’administration de vitamine B12 par voie orale ou intramusculaire. Cette approche est basée sur les avantages de la metformine pour les patients atteints de diabète sucré de type 2 et sur le fait que le traitement par la vitamine B12 est simple, peu coûteux et sûr et présente également des avantages potentiels.1,2 Les suppléments oraux de calcium peuvent inverser la malabsorption de la vitamine B12 induite par la metformine et pourraient être une option de traitement.4

Conflits d’intérêts

Les auteurs affirment qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.