a mellrák az egyik leggyakoribb rákdiagnózis az Egyesült Államokban. A National Cancer Institute becslései szerint 231 840 amerikai nőt diagnosztizálnak mellrákkal, és közel 40 300 nő hal meg a betegségben 2015-ben.1 összességében az emlőrákos nők 61% – át diagnosztizálják, míg a betegség a mellre korlátozódik1; ezeknek a nőknek az 5 éves túlélési aránya 98,6%.1 A metasztatikus emlőrákban szenvedő nők esetében azonban az 5 éves túlélési arány hirtelen, 26%-ra csökken.1
amikor az emlőrák a mellen és a nyirokcsomókon túl terjed a csontokba, a májba, a tüdőbe és/vagy az agyba (azaz a IV.stádiumú emlőrákba), szisztémás kezelés indokolt. A műtét és a sugárterápia értékes kiegészítő terápia lehet kiválasztott körülmények között.2 különböző tényezők befolyásolják a szisztémás terápia jellegét, amely magában foglalja a hormonterápiát, a kemoterápiát, a célzott terápiákat vagy ezeknek a kezeléseknek a kombinációját. Bár a IV. stádiumú emlőrák nem gyógyítható, a kezelés segíthet a daganatok csökkentésében, a tünetek enyhítésében és a túlélés meghosszabbításában.2
az emlőrákos nők körülbelül 66% – A rendelkezik olyan tumorsejtekkel, amelyek ösztrogén és progesztin receptorokat expresszálnak.3 az ilyen hormonreceptor-pozitív rákos betegek leggyakrabban hormonterápiát kapnak. Attól függően, hogy premenopauzális vagy posztmenopauzális, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők kaphatnak aromatáz inhibitorokat, például letrozolt, anasztrozolt és exemesztánt, vagy más ösztrogén-blokkoló szereket, például toremifent, fulvesztrantot és tamoxifent.3. sok nő esetében a hormonterápiát egyetlen szer sorozataként adják be. Egyesek számára azonban, mivel a hormonterápia klinikai előnye több hónapot igényelhet, fontolóra veszik a kombinációs terápiát.2
az ösztrogénreceptor (ER)-pozitív emlőrákban szenvedő nők kezelési kombinációinak legújabb klinikai vizsgálata magában foglalta az antiösztrogéneket aromatáz inhibitorokkal, valamint az aromatáz inhibitorokat célzott szerekkel.4 egy nemrégiben végzett, 3. fázisú klinikai vizsgálatban az anasztrozol és a fulvesztrant kombinációja javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (PFS) és a teljes túlélésben (OS) a korábban nem kezelt metasztatikus betegségben szenvedő postmenopausában lévő nőknél.5
2012-ben az US Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta az everolimus célzott hatóanyagot exemesztánnal kombinálva a posztmenopauzális nők kezelésére, akiknek fejlett hormonreceptor(HR)pozitív, HER2-negatív emlőrákja van.6 Az exemesztánnal önmagában összehasonlítva az everolimusz plusz exemesztán javuló válaszarányt és PFS-t mutatott azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége visszaesett vagy refrakter volt letrozolra vagy anasztrozolra.6
kritikus fontosságú, hogy az ER-pozitív emlőrákos posztmenopauzás nők kezelési paradigmája maximalizálja a hatékonyságot és minimalizálja a toxicitást. A kutatási erőfeszítések továbbra is azonosítják az új terápiákat, beleértve az egyes szereket és kombinációkat, amelyek hatékonyak és tolerálhatók ebben a betegpopulációban.
Palbociclib jóváhagyott áttétes emlőrák
a február 3, 2015, az FDA jóváhagyta palbociclib (Ibrance; Pfizer), A ciklindependens kináz (CDK) 4 és CDK6 orálisan alkalmazott inhibitora letrozollal kombinálva, ER-pozitív, Her2negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők elsővonalbeli kezelésére
.7,8
a palbociclib új Gyógyszeralkalmazása a paloma1, egy 2.fázisú klinikai vizsgálat adatain alapult.7-10 a Palbociclib-et az FDA gyorsított jóváhagyási programja keretében hagyták jóvá, amely lehetővé teszi egy gyógyszer jóváhagyását egy súlyos vagy életveszélyes betegség kezelésére klinikai adatok alapján, amelyek igazolják, hogy a gyógyszer hatással van egy helyettesítő végpontra, amely ésszerűen valószínű megjósolni a klinikai előnyöket.7 Az OS javulását a palbociclib esetében még nem igazolták.7,10
a gyártónak megerősítő klinikai vizsgálatokat kell végeznie a gyógyszer klinikai előnyeinek igazolására és leírására7; a PALOMA-2, a palbociclib és a letrozol megerősítő 3.fázisú klinikai vizsgálata folyamatban van.9
Richard Pazdur, az FDA Kábítószer-értékelési és Kutatási Központjának Hematológiai és onkológiai termékek Irodájának igazgatója szerint” a palbociclib hozzáadása a letrozolhoz új kezelési lehetőséget kínál a metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált nők számára. Az FDA elkötelezett amellett, hogy gyorsított jóváhagyási rendeleteink révén felgyorsítsa a rákgyógyszerek forgalomba hozatalának jóváhagyását.”7
február 19, 2016, az FDA kiterjesztette a palbociclib indikációját fulvesztranttal kombinálva HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akiknek betegsége az endokrin terápia után előrehaladt.11 ezt az új javallatot a Paloma-3 klinikai vizsgálat frissített eredményei alapján adták meg, amelyet korán leállítottak , amikor egy időközi analízis 9 , 5 hónapos PFS-t mutatott a palbociclib kombináció mellett, szemben a fulvesztrant plusz placebo mellett alkalmazott 4, 6 hónappal (relatív hazárd: 0, 64%; 95% – os konfidencia intervallum: 0, 36-0, 59; P <.001).11
hatásmechanizmus
a Palbociclib a CDK4 és CDK6 enzimek inhibitora. A D-típusú ciklinek által aktivált CDK4 és CDK6 elősegíti a sejtciklus bejutását a retinoblasztóma fehérje és más fehérjék foszforilezésével, hogy megindítsa a sejtátmenetet a G1 fázisból az S fázisba a sejtciklusban.8 preklinikai vizsgálatokban a palbociclib csökkentette az ER-pozitív emlőrákos sejtvonalak növekedését azáltal, hogy megakadályozta a sejtek átmenetét a G1 fázisból az S fázisba.8 a betegből származó ER-pozitív emlőrák xenograft modell alkalmazásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a palbociclib letrozollal kombinálva fokozta a retinoblastoma foszforilációjának és a tumor növekedésének gátlását, összehasonlítva az egyes gyógyszerekkel önmagában.8
Adagolás és alkalmazás
orális kapszula formájában a palbociclib-et letrozollal kombinálva alkalmazzák. A palbociclib ajánlott kezdő adagja 125 mg naponta egyszer, 21 napon át egy 28 napos ciklusban. A naponta egyszer 2,5 mg letrozolt folyamatosan kell adni a 28 napos ciklus alatt. A betegeknek a palbociclib és letrozol adagokat minden nap megközelítőleg azonos időben kell bevenniük.8
a Palbociclib kapszulát egészben kell lenyelni, és étkezés közben kell bevenni.8
PALOMA-1: 2.fázisú klinikai vizsgálat
a letrozollal kombinált palbociclib hatásosságát és biztonságosságát a Paloma-1 randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban igazolták.7-10 ez a multicentrikus vizsgálat 165 posztmenopauzás nőt vett fel ER-pozitív, HER2-negatív áttétes emlőrákban.8,12 összesen 84 beteget randomizáltak napi egyszeri 125 mg palbociclib-kezelésre orálisan, 21 egymást követő napon át, majd 7 nap szünet következett.8,10 letrozolt adtak folyamatosan a 28 napos ciklus alatt, naponta egyszer 2,5 mg dózisban. Összesen 81 beteg kapott önmagában letrozolt (naponta egyszer 2, 5 mg). A betegek progresszív betegségig folytatták a terápiát, kezelhetetlen toxicitás, vagy beleegyezés visszavonása.8,10
a klinikai vizsgálat elsődleges végpontja az investigatorassed PFS volt. További végpontok közé tartozott az operációs rendszer, az Általános válaszarány és a biztonság.8,10 a betegek utánkövetésének medián időtartama 29,6 hónap volt a palbociclib plusz letrozol csoportban, szemben a letrozolealon csoportban mért 27,9 hónappal.10
a Paloma-1 klinikai vizsgálatban a betegek medián életkora 63 év volt (tartomány: 38-89 év). Összességében a betegek 90% – a fehérbőrű volt, és minden beteg Keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt. Ezenkívül a betegek 43% – a kapott kemoterápiát adjuváns környezetben, a betegek 33% – a pedig hormonterápiát kapott neoadjuváns vagy adjuváns környezetben.8 a betegek közel 50%-a nem részesült szisztémás terápiában a korai stádiumú emlőrák miatt. Ezenkívül a betegek 98% – ánál volt metasztatikus betegség, 48% – uk visceralis betegségben, 19% – uk pedig csak csontos betegségben szenvedett.8
az 1.táblázat a PALOMA-1 vizsgálat hatásossági eredményeit foglalja össze. A palbociclib és a letrozol kombinációja jobb PFS-t mutatott az önmagában adott letrozolhoz képest-20, 2 hónap, szemben a 10, 2 hónappal (HR, 0, 49; 95% – os CI, 0, 32-0, 75).8 ezenkívül a vizsgáló által értékelt összesített válaszarány mérhető betegségben szenvedő nőknél magasabb volt a palbociclib plusz letrozol mellett, mint az önmagában adott letrozol esetén (sorrendben 55% vs 39%). A PFS-adatok végső elemzésének időpontjában az OS-adatok nem voltak érettek.8
mellékhatások
a palbociclib plusz letrozol biztonságossági adatai a PALOMA-1 klinikai vizsgálatból származnak, amelybe 83, ER-pozitív, előrehaladott emlőrákban szenvedő beteget vontak be, akik palbociclib plusz letrozolt kaptak. A palbociclib-expozíció medián időtartama ebben a vizsgálatban 13,8 hónap volt.8
a palbociclibet és letrozolt kapó betegek 36% – ánál kellett csökkenteni az adagot bármilyen fokú mellékhatás miatt; ebben a vizsgálatban a letrozol dózisának csökkentése nem volt megengedett. A 3-as fokozatú neutropeniát dóziscsökkentéssel és/vagy az adag elhalasztásával vagy a kezelés átmeneti felfüggesztésével kezelték. A palbociclib-et és letrozolt kapó betegek 8% – ánál volt szükség a kezelés tartós mellékhatás miatti megszakítására; ezek közé tartozott a neutropenia (6%), asthenia (1%) és fáradtság (1%); ez a megszakítási arány 3% volt azoknál a betegeknél, akik csak letrozolt kaptak.8
a palbociclib-et és letrozolt kapó betegek 10% – ánál jelentett bármilyen fokozatú mellékhatás a következő volt: neutropenia, leukopenia, fáradtság, anaemia, felső légúti fertőzés, hányinger, stomatitis, alopecia, hasmenés, thrombocytopenia, csökkent étvágy, hányás, asthenia, perifériás neuropathia és epistaxis (2.táblázat).8
a palbociclib-et és letrozolt kapó betegek körében a súlyos mellékhatások közé tartozott a tüdőembólia (4%) és a hasmenés (2%). Ezenkívül a palbociclib és letrozol kombináció mellett a fertőzések gyakoribb előfordulását figyelték meg (55%), összehasonlítva az önmagában adott letrozollal (34%).8
a Palbociclibnek nincs ellenjavallata.8
Gyógyszerkölcsönhatások
erős citokróm (CY) P3A inhibitorokkal (pl. ketokonazol) történő együttadás esetén a palbociclib adagját naponta egyszer 75 mg-ra kell csökkenteni.8
kerülni kell a palbociclib erős CYP3A4 induktorokkal, például fenitoinnal és rifampinnal történő egyidejű alkalmazását.8
figyelmeztetések és óvintézkedések
Neutropenia. 3.fokozatú (57%) vagy 4. fokozatú (5%) neutropeniát figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik palbociclibet és letrozolt kaptak a Paloma-1 klinikai vizsgálatban. A neutropeniáig eltelt medián idő 15 nap volt. A 3. fokozatú neutropenia medián időtartama 7 nap volt.8
a teljes vérképet ellenőrizni kell a palbociclib-kezelés megkezdése előtt, minden ciklus elején, valamint az első 14 ciklus 14.napján. 3.vagy 4. fokozatú neutropeniában szenvedő betegek esetén az adag megszakítása, az adag csökkentése vagy a kezelési ciklusok megkezdésének késleltetése javasolt.8
fertőzések. Azok a betegek, akik palbociclibet és letrozolt kaptak, a Paloma-1 vizsgálatban magasabb fertőzési arányról számoltak be, mint azok a betegek, akik csak letrozolt kaptak. 3.vagy 4. fokozatú fertőzések a kombinációval kezelt betegek 5% – ánál fordultak elő. A betegeknél ellenőrizni kell a fertőzésre utaló jeleket és tüneteket.8
tüdőembólia. A PALOMA-1-ben tüdőembóliát figyeltek meg a palbociclib plusz letrozolt kapó betegek 5% – ánál, szemben a csak letrozolt kapó betegek 0% – ával. A betegeket monitorozni kell a tüdőembólia szempontjából.8
embrio-magzati toxicitás. Hatásmechanizmusa és állatkísérletek eredményei alapján a palbociclib magzati károsodást okozhat. Reproduktív potenciállal rendelkező nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a palbociclib-kezelés alatt és az utolsó adag beadása után 2 hétig.8
alkalmazás specifikus populációkban
terhesség. A palbociclib-kezelés alatt terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyekről.8
szoptató anyák. Nem ismert, hogy a palbociclib kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptató nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást a palbociclib-kezelés alatt, mivel sok gyógyszer kiválasztódik a tejbe.8
gyermekgyógyászati alkalmazás. A palbociclib biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták.8
geriátriai alkalmazás. A palbociclib biztonságosságában vagy hatásosságában összességében nem figyeltek meg különbséget a 65 éves és a fiatalabb betegek között.8
vesekárosodás. Az enyhe és közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolta a palbociclib expozícióját. A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.8
májkárosodás. Az enyhe májkárosodás nem befolyásolta a palbociclib expozícióját. A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.8
következtetés
a Palbociclib új hatásmechanizmust jelent az áttétes emlőrákban szenvedő idősebb betegek számára. Kimutatták, hogy javítja a PFS-t letrozollal kombinálva posztmenopauzális nőknél ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban. Az Egyesült Államokban a palbociclib az első cdk4 és CDK6 inhibitor, amely FDA jóváhagyást kapott a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazásra.
klinikai vizsgálatok folynak a palbociclib hatékonyságának további értékelésére ER-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint más tumortípusokban, beleértve a hematológiai rosszindulatú daganatokat is.11 Az ER-pozitív emlőrákban szenvedő betegekkel végzett jelenlegi klinikai vizsgálatok a palbociclib-et hormonkezeléssel kombinálják adjuváns környezetben, valamint fulvesztranttal előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél a korábbi hormonterápia sikertelensége után.11
1. Nemzeti Rák Intézet. Látnok stat adatlapok: mellrák. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Hozzáférés Június 19, 2015.
2. Amerikai Rák Társaság. Invazív emlőrák kezelése szakaszonként. Felülvizsgált Június 10, 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. hozzáférés június 19, 2015.
3. Amerikai Rák Társaság. Hormon terápia a mellrák. Felülvizsgált Június 10, 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. hozzáférés június 19, 2015.
4. Inman S. három szakértő vizsgálja az ER-pozitív kezelési tájat. OncLive. Február 26, 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. hozzáférés június 19, 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Kombinált anasztrozol és fulvesztrant metasztatikus emlőrákban. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Nemzeti Rák Intézet. Az FDA jóváhagyta az everolimuszt. Frissítve Július 3, 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. hozzáférés június 19, 2015.
7. US Food and Drug Administration. Az FDA jóváhagyja az Ibrance-t előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők számára. Sajtóközlemény. Február 3, 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. hozzáférés június 19, 2015.
8. Ibrance (palbociclib) kapszula . New York, NY: Pfizer, Inc; 2015. február.
9. Pfizer. A Pfizer megkapja az Egyesült Államok FDA gyorsított jóváhagyását az Ibrance-ről (palbociclib): az FDA által jóváhagyott első ciklinfüggő kináz 4/6 (CDK 4/6) inhibitor. Sajtóközlemény. Február 3, 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. hozzáférés június 19, 2015.
10. Finn RS, Korona JP, Lang I, et al. A ciklin-függő kináz 4/6 inhibitor palbociclib letrozollal kombinálva, szemben a letrozollal önmagában ösztrogénreceptor-pozitív, Her2negatív, előrehaladott emlőrák elsővonalbeli kezeléseként (PALOMA-1/TRIO-18): randomizált, 2.fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE kapszula). Frissítve Február 22, 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. hozzáférés február 29, 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib mellrák. Keresési eredmények. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Hozzáférés Június 19, 2015.