Megosztás
írta: Heesun J. Rogers, MD, PhD, és Alan E. Lichtin, MD
a trombotikus thrombocytopeniás purpura (TTP) patogenezisének megértésében áttörést ért el az ADAMTS13 felfedezése (egy Dezintegrin és metalloproteináz 1.típusú trombospondin motívummal, 13. tag), egy plazmafehérje, amely hasítja a Von Willebrand faktort, amely kölcsönhatásba lép a vérlemezkékkel a véralvadás elősegítése érdekében. Ha az ADAMTS13 hiányzik, a Von Willebrand-faktor szokatlanul nagy multimerjei felhalmozódhatnak, és kiválthatják az intravaszkuláris vérlemezke-aggregációt és a mikrotrombózist, ami a TTP jeleit és tüneteit okozza.
ennek a tudásnak gyakorlati alkalmazásai vannak: most mérhetjük az ADAMTS13 aktivitást, az ADAMTS13 inhibitort és az ADAMTS13 elleni antitesteket, hogy segítsünk diagnosztizálni a TTP-t, és megkülönböztessük a trombotikus mikroangiopátia más formáitól, például a hemolitikus-urémiás szindrómától, amelyek hasonló tünetekkel rendelkeznek, de eltérő kezelést igényelnek.
ez a cikk leírja az akut és relapszusos TTP tipikus bemutatását; a laboratóriumi vizsgálatok szerepét, beleértve az ADAMTS13 vizsgálatot; és hogyan kell kezelni ezt az állapotot.
a plazmacsere nélküli halálozás magas kockázata
a TTP-t agglutinált vérlemezkékből és von Willebrand faktorból álló disszeminált mikrotrombik jellemzik kis erekben. A mikrotrombi által okozott szövetkárosodás thrombocytopeniát, mikroangiopátiás hemolitikus vérszegénységet és több szervi elégtelenséget okozhat.
a kezeletlen TTP halálozási aránya körülbelül 90 százalék. A gyors diagnózis és a napi terápiás plazmacsere azonnali megkezdése javíthatja ezt a súlyos kilátást.
ADAMTS13 hiány lehet szerzett vagy veleszületett
két fő formája a TTP ADAMTS13 hiány és a mikrovaszkuláris trombózis elismert:
szerzett TTP, a leggyakoribb formája, csúcsok előfordulása közötti korosztály 30 és 50. Gyakrabban érinti a nőket, különösen a terhesség alatt és után (becsült prevalenciája 1 a 25 000 terhességből), valamint az afroamerikaiakat. A megszerzett TTP lehet:
- elsődleges (idiopátiás vagy autoantitest által közvetített), amely súlyosan csökkent ADAMTS13-mal és ultra-nagy von Willebrand faktor multimerek jelenlétével jár
- másodlagos (az esetek 23-67% – a), különféle állapotokból ered, beleértve az autoimmun rendellenességeket, a szilárd szerv-vagy hematopoietikus sejtátültetést, a rosszindulatú daganatokat, a gyógyszereket és a terhességet. A másodlagos TTP prognózisa rosszabb, mint az idiopátiás TTP.
a veleszületett TTP (Upshaw-Shulman-szindróma) egy ritka autoszomális-recesszív betegség, amelyet az ADAMTS13 gén összetett heterozigóta vagy homozigóta mutációi okoznak, amelyek nem funkcionális ADAMTS13 fehérjét termelnek. A betegek súlyosan hiányos ADAMTS13 aktivitással rendelkeznek, de általában nem alakulnak ki autoantitestek.
a TTP klinikai képe nem mindig klasszikus
a TTP-t elsősorban klinikailag diagnosztizálják, de a diagnózis gyakran nehéz a különböző nem specifikus tünetek miatt. Tipikus TTP bemutatja a “klasszikus pentad”:
- súlyos thrombocytopenia (a betegek 70-100% – a)
- mikroangiopátiás hemolitikus anémia többszörös schistocytákkal (70-100%) (Kiemelt kép)
- neurológiai érintettség (50-90%)
- veseműködési rendellenességek (körülbelül 50%)
- láz (láz) 25 százalék)
a teljes kép azonban gyakran nem jelenik meg egyetlen betegben. A teljes pentad kialakulásának várakozása a TTP diagnosztizálása előtt súlyos klinikai következményekkel járhat, és a thrombocytopenia és a megmagyarázhatatlan mikroangiopátiás hemolitikus anaemia jelenléte klinikailag elegendőnek tekinthető a TTP gyanújához.
ADAMTS13 vizsgálat a diagnózis kulcsa
a laboratóriumi bizonyítékok jellemzően hemolitikus anémiát és thrombocytopeniát tartalmaznak. Az ADAMTS13 aktivitás, az ADAMTS13 inhibitor és az ADAMTS13 antitest szintjének mérése standardvá válik a TTP diagnózisának megerősítésére, annak meghatározására, hogy veleszületett vagy szerzett-e, és megkülönböztetni a thrombocytopeniás állapotoktól, mint például a hemolitikus-urémiás szindróma, az idiopátiás thrombocytopeniás purpura és a heparin által kiváltott thrombocytopenia. Egy újabb adamts13 teszt, amely fluoreszcens energiaátviteli (FRET) technológián alapul, szintetikus aminosav-von Willebrand faktor peptid szubsztráttal, gyorsabb átfutási idővel és kevesebb teszt variabilitással rendelkezik.
a plazmacsere a terápia alapja
szerzett idiopátiás TTP csökkent ADAMTS13 aktivitással azonnali terápiás plazmacsere szükséges. A napi plazmacsere kombinálja a plazmaferezist a keringő ultramagas von Willebrand faktor-vérlemezke húrok és autoantitestek eltávolítására az ADAMTS13 ellen, valamint frissen fagyasztott plazma infúzióját az ADAMTS13 helyettesítésére. Ez az eljárás a terápia alapja, és az idiopátiás TTP-ben szenvedő betegek 70-90% – át remisszióba hozza. A veleszületett TTP plazma infúziót vagy cserét igényel, a beteg adamts13 hiányának súlyosságától függően.
a kortikoszteroidokat napi terápiás plazmacserével kombinálva alkalmazzák, bár kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok hatékonyságuk ebben a környezetben hiányzik. A súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitással vagy az ADAMTS13 autoantitestek alacsony titerével rendelkező betegek hajlamosak reagálni a terápiára.
egy rövid fordulási idővel rendelkező ADAMTS13 vizsgálat segíthet a terápiás plazmacsere megindításáról szóló döntés meghozatalában. Ha azonban a TTP erős klinikai gyanúja merül fel, a plazmacserét azonnal meg kell kezdeni, anélkül, hogy megvárnák a vizsgálati eredményeket. Az ADAMTS13 aktivitásának vagy inhibitorának a kezdeti plazmacsere-kezelés során történő monitorozása több vizsgálatban ellentmondásos eredményeket mutatott, és általában nem ajánlott szerzett TTP-ben szenvedő betegek számára.
a relapszus gyakori
az idiopátiás TTP-ben szenvedő betegek körülbelül 20-50% – a tapasztal relapszust. A legtöbb relapszus a kezdeti epizódot követő első két évben fordul elő, a relapszus becsült kockázata 43% 7,5 év alatt.
a relapszus magasabb kockázatát előrejelző tényezők közé tartozik a tartósan súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás, a pozitív inhibitor és az adamts13 autoantitestek magas titere a tüneti TTP alatt. A klinikai remisszió során az autoantitestek perzisztenciája szintén fokozott kockázatot jelez.
a relapszusban szenvedő betegeket, akiknek betegsége nem reagál a terápiás plazmacserére (az esetek 10-20% – a) kortikoszteroidokkal, splenectomiával vagy immunszuppresszív szerekkel (ciklosporin, azatioprin vagy ciklofoszfamid) különböző sikerességi arányokkal kezelték. A rituximabot nemrégiben második vonalbeli terápiaként alkalmazták refrakter vagy relapszáló immunmediált TTP-ben vagy idiopátiás TTP-ben neurológiai vagy szívbetegségben rossz prognózissal járó tünetek. A rituximabot is magában foglaló kezelés jobb választ és progressziómentes túlélést eredményez. Egyéb lehetséges terápiák, beleértve a rekombináns aktív ADAMTS13-at is, vizsgálat alatt állnak.
Dr. Rogers a hemosztázis és trombózis orvosi igazgatója és hematopatológus a laboratóriumi Orvostudományi Tanszéken. Dr. Lichtin a hematológiai onkológia és vérbetegségek Osztályának munkatársa.