Il cancro al seno è una delle diagnosi di cancro più comuni negli Stati Uniti. Il National Cancer Institute stima che 231.840 donne americane saranno diagnosticate con cancro al seno e quasi 40.300 donne moriranno dalla malattia nel 2015.1 Nel complesso, il 61% delle donne con cancro al seno viene diagnosticato mentre la malattia è limitata al seno1; per queste donne, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 98.6%.1 Tuttavia, per le donne con carcinoma mammario metastatico, il tasso di sopravvivenza a 5 anni scende bruscamente, al 26%.1
Quando il cancro al seno si diffonde oltre la mammella e i linfonodi alle ossa, al fegato, ai polmoni e/o al cervello (cioè, cancro al seno allo stadio IV), è necessaria una terapia sistemica. La chirurgia e la radioterapia possono essere una preziosa terapia aggiuntiva in circostanze selezionate.2 Vari fattori influenzano la natura della terapia sistemica, che include la terapia ormonale, la chemioterapia, terapie mirate o una combinazione di questi trattamenti. Sebbene il cancro al seno allo stadio IV non sia curabile, il trattamento può aiutare a ridurre i tumori, palliare i sintomi e prolungare la sopravvivenza.2
Circa il 66% delle donne con cancro al seno ha cellule tumorali che esprimono i recettori degli estrogeni e progestinici.3 I pazienti con questi tumori positivi al recettore ormonale ricevono più spesso la terapia ormonale. A seconda che siano premenopausali o postmenopausali, le donne con carcinoma mammario avanzato possono ricevere inibitori dell’aromatasi, come letrozolo, anastrozolo ed exemestane, o altri agenti bloccanti gli estrogeni, come toremifene, fulvestrant e tamoxifene.3 Per molte donne, la terapia ormonale viene somministrata come una serie di singoli agenti. Per alcuni, tuttavia, poiché il beneficio clinico della terapia ormonale può richiedere diversi mesi, viene considerata la terapia di combinazione.2
Gli studi clinici recenti delle combinazioni del trattamento per le donne con il cancro al seno del ricevitore (ER)-positivo dell’estrogeno hanno incluso gli antiestrogeni con gli inibitori di aromatasi come pure gli inibitori di aromatasi con gli agenti mirati.4 In un recente studio clinico di fase 3, la combinazione di anastrozolo e fulvestrant ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) in donne in postmenopausa con malattia metastatica non trattata in precedenza.5
Nel 2012, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato l’agente mirato everolimus per l’uso in combinazione con exemestane per il trattamento di donne in postmenopausa con recettore ormonale avanzato(HR)positivo, cancro al seno HER2-negativo.6 Rispetto a exemestane da solo, everolimus più exemestane ha dimostrato tassi di risposta migliorati e PFS in pazienti la cui malattia recidiva o era refrattaria a letrozolo o anastrozolo.6
È fondamentale che il paradigma di trattamento per le donne in postmenopausa con cancro al seno ER-positivo massimizzi l’efficacia e minimizzi la tossicità. Gli sforzi di ricerca continuano a identificare nuove terapie, compresi singoli agenti e combinazioni che sono efficaci e tollerabili per questa popolazione di pazienti.
Palbociclib approvato per il cancro al seno metastatico
Il 3 febbraio 2015, la FDA ha approvato palbociclib (Ibrance; Pfizer), un inibitore somministrato per via orale della chinasi ciclindipendente (CDK) 4 e CDK6, per l’uso in combinazione con letrozolo, per il trattamento di prima linea
di donne in postmenopausa con cancro al seno metastatico ER-positivo, HER2negative.7,8
La nuova applicazione farmacologica per palbociclib si basava sui dati di PALOMA1, uno studio clinico di fase 2.7-10 Palbociclib è stato approvato nell’ambito del programma di approvazione accelerata della FDA, che consente l’approvazione di un farmaco per il trattamento di una malattia grave o pericolosa per la vita sulla base di dati clinici che dimostrano che il farmaco ha un effetto su un punto finale surrogato che è ragionevolmente probabile prevedere il beneficio clinico.Non è stato ancora dimostrato un miglioramento del sistema operativo per palbociclib.7,10
Il produttore deve condurre studi clinici di conferma per verificare e descrivere il beneficio clinico del farmaco7; PALOMA-2, uno studio clinico di conferma di fase 3 con palbociclib e letrozolo, è in corso.9
Secondo Richard Pazdur, MD, Direttore dell’Office of Hematology and Oncology Products nel Centro per la valutazione e la ricerca dei farmaci della FDA, ” L’aggiunta di palbociclib al letrozolo fornisce una nuova opzione di trattamento alle donne con diagnosi di cancro al seno metastatico. La FDA si impegna ad accelerare l’approvazione di marketing dei farmaci antitumorali attraverso i nostri regolamenti di approvazione accelerati.”7
Il 19 febbraio 2016, la FDA ha ampliato l’indicazione di palbociclib per l’uso in combinazione con fulvestrant per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo nelle donne la cui malattia è progredita dopo la terapia endocrina.Questa nuova indicazione è stata concessa sulla base dei risultati aggiornati dello studio clinico PALOMA-3, che è stato interrotto precocemente quando un’analisi ad interim ha mostrato una PFS di 9,5 mesi con l’associazione palbociclib rispetto a 4,6 mesi con fulvestrant più placebo (hazard ratio , 0,64%; intervallo di confidenza al 95%, 0,36-0,59; P <.001).11
Meccanismo d’azione
Palbociclib è un inibitore degli enzimi CDK4 e CDK6. Attivato dalle cicline di tipo D, CDK4 e CDK6 promuovono l’ingresso del ciclo cellulare fosforilando la proteina del retinoblastoma e altre proteine per avviare la transizione cellulare dalla fase G1 alla fase S nel ciclo cellulare.8 In studi preclinici, palbociclib ha ridotto la crescita delle linee cellulari del carcinoma mammario ER-positivo impedendo alle cellule di passare dalla fase G1 alla fase S.8 Studi utilizzando un modello di xenotrapianto di cancro al seno ER-positivo derivato dal paziente hanno dimostrato che palbociclib combinato con letrozolo ha migliorato l’inibizione della fosforilazione del retinoblastoma e la crescita del tumore rispetto a ciascun farmaco da solo.8
Dosaggio e somministrazione
Formulato come capsula orale, palbociclib viene somministrato in associazione con letrozolo. La dose iniziale raccomandata di palbociclib è di 125 mg una volta al giorno per 21 giorni di un ciclo di 28 giorni. Letrozolo 2,5 mg una volta al giorno deve essere somministrato continuamente per tutto il ciclo di 28 giorni. I pazienti devono assumere le loro dosi di palbociclib e letrozolo all’incirca alla stessa ora ogni giorno.8
Le capsule di Palbociclib devono essere deglutite intere e somministrate con il cibo.8
PALOMA-1: Uno studio clinico di fase 2
L’efficacia e la sicurezza di palbociclib in associazione con letrozolo sono state dimostrate in PALOMA-1, uno studio clinico randomizzato in aperto.7-10 Questo studio multicentrico ha arruolato 165 donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico ER-positivo, HER2-negativo.8,12 Complessivamente, 84 pazienti sono stati randomizzati a ricevere palbociclib 125 mg una volta al giorno per via orale per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di sospensione del trattamento.8,10 Letrozolo è stato somministrato continuamente per tutto il ciclo di 28 giorni alla dose di 2,5 mg una volta al giorno. In totale, 81 pazienti hanno ricevuto letrozolo da solo (2,5 mg una volta al giorno). I pazienti hanno continuato la terapia fino a malattia progressiva, tossicità ingestibile o ritiro del consenso.8,10
L’end point primario dello studio clinico era la PFS valutata dallo sperimentatore. Altri punti finali inclusi OS, tasso di risposta globale, e la sicurezza.8,10 La durata mediana del follow-up dei pazienti è stata di 29,6 mesi nel gruppo trattato con palbociclib più letrozolo rispetto a 27,9 mesi nel gruppo trattato con letrozolealone.10
Nello studio clinico PALOMA-1, l’età mediana dei pazienti era di 63 anni (range, 38-89 anni). Complessivamente, il 90% dei pazienti era caucasico e tutti i pazienti avevano un performance status del gruppo oncologico cooperativo orientale di 0 o 1. Inoltre, il 43% dei pazienti ha ricevuto chemioterapia in ambito adiuvante e il 33% dei pazienti ha ricevuto terapia ormonale in ambito neoadiuvante o adiuvante.8 Quasi il 50% dei pazienti non aveva ricevuto una terapia sistemica per il carcinoma mammario in fase iniziale. Inoltre, il 98% dei pazienti aveva una malattia metastatica, il 48% aveva una malattia viscerale e il 19% aveva una malattia solo ossea.8
La tabella 1 riassume i risultati di efficacia dello studio PALOMA-1. La combinazione di palbociclib e letrozolo ha dimostrato una PFS superiore rispetto al solo letrozolo—20,2 mesi rispetto a 10,2 mesi, rispettivamente (HR, 0,49; IC al 95%, 0,32-0,75).8 Inoltre, il tasso di risposta globale valutato dallo sperimentatore nelle donne con malattia misurabile è stato più alto con palbociclib più letrozolo rispetto al letrozolo da solo (55% vs 39%, rispettivamente). Al momento dell’analisi finale dei dati PFS, i dati del sistema operativo non erano maturi.8
Reazioni avverse
I dati di sicurezza per palbociclib più letrozolo sono derivati dallo studio clinico PALOMA-1, che ha incluso 83 pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo che hanno ricevuto palbociclib più letrozolo. La durata mediana dell’esposizione a palbociclib in questo studio è stata di 13,8 mesi.8
Tra i pazienti che hanno ricevuto palbociclib più letrozolo, il 36% ha richiesto riduzioni della dose a causa di una reazione avversa di qualsiasi grado; in questo studio non sono state consentite riduzioni della dose per il letrozolo. La neutropenia di grado ≥3 è stata gestita mediante riduzione della dose e / o ritardo della dose o sospensione temporanea. Nell ‘ 8% dei pazienti trattati con palbociclib più letrozolo è stata necessaria una sospensione permanente del trattamento a seguito di una reazione avversa; ciò ha incluso neutropenia (6%), astenia (1%) e affaticamento (1%); questa percentuale di interruzione è stata del 3% tra i pazienti trattati con letrozolo da solo.8
Le reazioni avverse di qualsiasi grado riportate in ≥10% dei pazienti trattati con palbociclib più letrozolo includevano neutropenia, leucopenia, affaticamento, anemia, infezione delle vie respiratorie superiori, nausea, stomatite, alopecia, diarrea, trombocitopenia, diminuzione dell’appetito, vomito, astenia, neuropatia periferica ed epistassi (Tabella 2).8
Le reazioni avverse gravi tra i pazienti che hanno ricevuto palbociclib più letrozolo hanno incluso embolia polmonare (4%) e diarrea (2%). Inoltre, è stata osservata una maggiore incidenza di infezioni con palbociclib più letrozolo (55%) rispetto al letrozolo da solo (34%).8
Palbociclib non ha controindicazioni.8
Interazioni farmacologiche
Quando somministrato in concomitanza con forti inibitori del citocromo (CY) P3A (ad esempio, ketoconazolo), la dose di palbociclib deve essere ridotta a 75 mg una volta al giorno.8
L ‘ uso concomitante di palbociclib con potenti induttori del CYP3A4, come fenitoina e rifampicina, deve essere evitato.8
Avvertenze e precauzioni
Neutropenia. Nello studio clinico PALOMA-1 è stata osservata neutropenia di grado 3 (57%) o 4 (5%) in pazienti trattati con palbociclib più letrozolo. Il tempo mediano alla neutropenia è stato di 15 giorni. La durata mediana della neutropenia di grado ≥3 è stata di 7 giorni.8
La conta ematica completa deve essere monitorata prima di iniziare la terapia con palbociclib e all’inizio di ogni ciclo, così come il giorno 14 dei primi 2 cicli. Nei pazienti con neutropenia di grado 3 o 4 si raccomanda l ‘interruzione, la riduzione della dose o il ritardo nell’ inizio dei cicli di trattamento.8
Infezioni. I pazienti che hanno ricevuto palbociclib più letrozolo hanno riportato tassi più elevati di infezioni rispetto ai pazienti che hanno ricevuto letrozolo da solo nello studio PALOMA-1. Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 5% dei pazienti con la combinazione. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione.8
Embolia polmonare. In PALOMA-1, l’embolia polmonare è stata osservata nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto palbociclib più letrozolo rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto letrozolo da solo. I pazienti devono essere monitorati per l’embolia polmonare.8
Tossicità embriofetale. Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, palbociclib può causare danni fetali. Le donne con potenziale riproduttivo devono usare un contraccettivo efficace durante la terapia con palbociclib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.8
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza. Le donne in gravidanza durante il trattamento con palbociclib devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.8
Madri che allattano. Non è noto se palbociclib sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano devono interrompere l’allattamento durante la terapia con palbociclib, perché molti farmaci sono escreti nel latte.8
Uso pediatrico. La sicurezza e l’efficacia di palbociclib non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.8
Uso geriatrico. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o efficacia di palbociclib tra pazienti di età ≥65 anni e pazienti più giovani.8
Insufficienza renale. La compromissione renale lieve e moderata non ha avuto alcun effetto sull’esposizione a palbociclib. La farmacocinetica del farmaco non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave.8
Insufficienza epatica. Una lieve compromissione epatica non ha avuto alcun effetto sull’esposizione a palbociclib. La farmacocinetica del farmaco non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.8
Conclusione
Palbociclib rappresenta un nuovo meccanismo d’azione per i pazienti più anziani con carcinoma mammario metastatico. È stato indicato per migliorare PFS una volta combinato con il letrozolo in donne postmenopausali con ER-positivo, cancro al seno avanzato HER2-negativo. Negli Stati Uniti, palbociclib è il primo inibitore di CDK4 e CDK6 a ricevere l’approvazione della FDA per l’uso in questo sottogruppo di pazienti.
Sono in corso studi clinici per valutare ulteriormente l’efficacia di palbociclib in pazienti con carcinoma mammario ER-positivo,così come in altri tipi di tumore, comprese le neoplasie ematologiche.11 Gli attuali studi clinici in pazienti con carcinoma mammario ER-positivo combinano palbociclib con terapia ormonale in ambiente adiuvante e con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato dopo fallimento con precedente terapia ormonale.11
1. Istituto Nazionale del Cancro. SEER stat fact sheets: cancro al seno. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accesso al 19 giugno 2015.
2. American Cancer Society. Trattamento del cancro al seno invasivo, per stadio. Rivisto il 10 giugno 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Accesso 19 giugno 2015.
3. American Cancer Society. Terapia ormonale per il cancro al seno. Rivisto il 10 giugno 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Accesso 19 giugno 2015.
4. Inman S. Tre esperti esaminano il panorama del trattamento ER-positivo. OncLive. 26 Febbraio 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Accesso 19 giugno 2015.
5. Per maggiori informazioni:
6. Istituto Nazionale del Cancro. Approvazione FDA per everolimus. Aggiornato il 3 luglio 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Accesso 19 giugno 2015.
7. US Food and Drug Administration. La FDA approva Ibrance per le donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato. Comunicato. 3 Febbraio 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Accesso 19 giugno 2015.
8. Ibrance (palbociclib) capsule . New York, NY: Pfizer, Inc; Febbraio 2015.
9. Pfizer. Pfizer riceve l’approvazione accelerata della FDA degli Stati Uniti di Ibrance (palbociclib): primo inibitore della chinasi 4/6 (CDK 4/6) ciclina-dipendente approvato dalla FDA. Comunicato. 3 Febbraio 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Accesso 19 giugno 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. L’inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente palbociclib in associazione con letrozolo versus letrozolo da solo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni, HER2negativo (PALOMA-1/TRIO-18): uno studio randomizzato di fase 2. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE capsule). Aggiornato il 22 febbraio 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Accesso 29 febbraio 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Cancro al seno Palbociclib. Risultati della ricerca. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Accesso al 19 giugno 2015.