メトホルミンで治療された2型糖尿病患者におけるビタミンB12|Endocrinología y Nutrición(英語版)

はじめに

ビタミンB12欠乏症は、特に高齢者では比較的一般的です。1,2その臨床徴候は、本質的に主に血液学的および神経精神学的であり、時には検出することが困難であり得る。 ビタミンB12欠乏症は、通常、古典的な悪性貧血（PA）を含む様々な原因から生じるビタミン吸収不良によるものです。1,2

1971年4月5日に報告された。6％）メトホルミンによる長期治療の71糖尿病患者のうち、吸収障害による血漿ビタミンB12レベルが低かった。その後、この協会を確認する3つの様々な報告が出版されている。 しかし、我々の知る限り（およびMEDLINEの検索）、metforminで治療され、治療されていない2型糖尿病の患者を比較する観察研究はスペインで行われていない。

方法

カセレス県北部の第一レベル病院の二つの内科診療所で見られる薬物治療に関する2型糖尿病患者を連続して観察、横断的研究を行った。 ビタミンB12の血漿レベルは、すべての患者において測定された。 ビタミンB12欠乏症は、197pg/mL（私たちの研究室では正常の下限）未満のレベルとして定義されました。 ビタミンB12欠乏症の患者は彼らの食餌療法の習慣について尋ねられ、antiparietal細胞および反内因性の要因抗体は測定されました。 また，萎縮性慢性胃炎を除外するために上部消化管内視鏡検査を行った。 PAは、血漿ビタミンb12レベルが197pg/mL未満、胃生検における抗内因性因子抗体および/または萎縮性慢性胃炎の存在、およびPAの血液学的または神経学的証拠を有する患者におけるビタミンb12による治療に対する応答に基づいて診断された。1,2

統計分析は、カイ二乗検定、および期待値のいずれかが5未満の場合のフィッシャー正確検定を使用して、比率を比較し、平均比較のためのスチューデントのt検定を使用して実行されました。 P

0.05の値は統計的に有意であると考えられた。結果

研究サンプルは114人の患者で構成されており、そのうち5人（4.4％）はPAが診断されたため除外された。 メトホルミンで治療された患者および治療されなかった患者の特徴を表1に報告する。 メトホルミンで治療された患者のうち、平均治療時間は43であった。5か月（範囲6–200か月）および平均の線量1779mg/day（範囲425-2550mg/day）。 メトホルミンで治療した患者は、血漿ビタミンB12レベルが有意に低かった（393.5±184.2対509±176.4pg/mL、p=0.0008）。 セブン（8.6％）メトホルミンで治療された81人の患者とメトホルミンを与えられた28人の患者のいずれも血漿ビタミンB12レベルが197pg/mL未満であった。 ビタミンB12欠乏症の患者（悪性貧血と診断された患者を除く）は、大細胞性貧血、神経障害、または認知障害を有していなかった。

メトホルミン投与量と血漿ビタミンB12レベル（r=-0.02、p=0）との間に相関は見られなかった。45）またはメトホルミンと血漿ビタミンB12レベルでの治療時間の間（r=0.15、p=0.78）。 メトホルミンで治療された患者の間で、プロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用していると服用していない患者の間で血漿ビタミンB12レベルに有意差はなかった（409.4±205.3対385.5±174.1pg/mL、p=0.58）。

議論

メトホルミンはビタミンB12吸収不良を引き起こす。2,3回腸から産生される内因性因子に結合したビタミンB12の吸収はカルシウム依存性である。 回腸内腔のカルシウムは、回腸細胞受容体によってビタミンB12-内因性因子複合体の取り込みを強化し、メトホルミンは、回腸レベルでのカルシウムの利用可能性を損ないます。4さまざまな調査は、現在の調査を含んで、ビタミンB12の減らされた血しょうレベルとmetformin療法の連合を支えます。 1976年に発表された研究では、メトホルミンで治療された30人の糖尿病患者のうち、5人（16.7％）の低血漿ビタミンB12レベルが報告されている。5別のレトロスペクティブ研究では、メトホルミンで治療した患者は、血漿ビタミンB12レベルが有意に低かった（496対637pg/mL）。6大規模な観察研究では、メトホルミンを投与されていない糖尿病患者の2.4％と比較して、メトホルミンで治療された50歳以上の糖尿病患者の5.8％が、5年の平均でビタミンB12欠乏症を有していた。7インスリンで治療された2型糖尿病患者の前向き研究では、メトホルミンを2,550mg/日の用量で4年以上投与された患者の9.9％が、プラセボを投与された患者の2.7％と比較して、ビタミンB12レベルが150pmol/L（200pg/mL）未満であった。8これらの結果は、本研究の結果と同様であると考えることができる。

血漿ビタミンB12レベルの低下におけるメトホルミンの効果は一過性ではなく、治療期間とともに増加するようである。6,8,9メトホルミンで治療された患者では、平均血漿ビタミンB12レベルの時間の経過とともに（4年以上のフォローアップの間に）進行性の減少が報告されている。6,8症例対照研究では、ビタミンB12欠乏症とメトホルミン治療の用量および期間との関連が示された。対照的に、我々の研究では、メトホルミン治療用量と期間と血漿ビタミンB12レベルとの間に相関は認められなかった。 しかし、メトホルミンによる短期治療はすでにビタミンB12レベルを低下させることに留意すべきである。 6ヶ月の研究では、メトホルミンによる治療は、ビタミンB12レベルの平均20pg/mLの減少を引き起こした。10追加の16週間の研究では、血漿ビタミンB12レベルが14％減少したことも示されました。11Ppiの使用はまた、ビタミンB12欠乏症と関連している。12酸の分泌の阻止は食糧からのビタミンB12解放を損ないます。13しかし、我々の研究では、血漿ビタミンB12レベルに対するPpiによる治療の負の影響は認められなかった。 この観察は別の研究の知見と一致した。9

メトホルミンに関連するビタミンB12欠乏症を有する本研究のすべての患者は、いわゆる”無症候性”欠乏症を有していた（大球性貧血、神経障害、または認知障害を伴わない低血漿ビタミンb12レベルと定義される）。1,2しかし、この欠乏症は必ずしも無症候性ではない。 メトホルミンに関連するビタミンB12欠乏症を有する10人の患者のシリーズでは、9人の患者は軽度の貧血を有し、3人は末梢神経障害を有していた。メトホルミンに関連する症候性ビタミンB12欠乏症の患者の14の単離された症例も報告されている。15″無症候性”ビタミンB12欠乏症の患者を治療すべきかどうかについての合意はない。1,2ビタミンB12欠乏症の徴候、特に神経学的徴候があり、診断が困難で不可逆的になる可能性があります。2さらに、ビタミンB12欠乏症は、常に上昇したホモシステインレベル8、11およびそれらの潜在的に有害な結果と関連している。16,17一方、ある研究では、軽度のビタミンB12欠乏症を有する高齢患者へのビタミンB12投与後の認知機能の改善は示されなかった。18

追加の概念である機能的ビタミンB12欠乏症は、正常なビタミンB12レベルの存在とメチルマロン酸の血漿レベルの増加と定義され、ビタミンB12欠乏症が常にメチルマロン酸レベルの上昇を引き起こすという事実に基づいている。19-21このような機能的欠損は、神経障害および貧血と関連している。19-21最近、2型糖尿病およびこの機能不全の患者において、神経障害の頻度の増加が報告されており、ビタミンB12の投与後の神経障害の改善およびメチルマロン酸の血漿レベルの正常化が報告されている。21

メトホルミンで治療された患者における血漿ビタミンB12レベルの定期的な測定の利便性に関する合意はない。8,9,14,15,22論争はまたmetforminと関連付けられるビタミンB12の不足の患者の管理に関してあり何人かの著者はmetforminが中断されるべきであることを提案 他の著者と一致して、3、8メトホルミンで治療された患者の血漿ビタミンB12レベルを定期的に測定することが適切であると考えていますが、他の著者22さらに、ビタミンB12欠乏症の患者ではメトホルミンによる治療を継続し、欠乏症が”無症候性”であっても経口または筋肉内ビタミンb12でそのような患者を治療することが適切であると考えている。 我々の経験（研究で収集されていないデータ）および他の著者の経験では、14血漿ビタミンB12レベルは、経口または筋肉内ビタミンb12の投与後に容易に このアプローチはタイプ2の糖尿病の患者のためのmetforminの利点とビタミンB12との処置が簡単、安価、安全で、また潜在的な利点があるという事実に基づ1,2の口頭カルシウム補足はmetforminによって引き起こされるビタミンB12吸収不良を逆転させるかもしれ処置の選択であることができます。4

利益相反

著者らは、利益相反はないと述べている。