を有する閉経後女性に初めて承認されたCDK4およびCDK6阻害剤乳がんは、米国で最も一般的ながん診断の1つです。 国立がん研究所は、231,840人のアメリカ人女性が乳がんと診断され、約40,300人の女性が2015年にこの病気で死亡すると推定しています.1全体的に、乳がんを持つ女性の61％が乳がんに限定されている間に診断されています1;これらの女性のために、5年生存率は98.6％です。1しかし、転移性乳がんの女性の場合、5年生存率は26％に急激に低下します。1
乳がんが乳房およびリンパ節を越えて骨、肝臓、肺、および/または脳に広がる場合（すなわち、IV期乳がん）、全身療法が保証される。 外科および放射線療法は指定状況の貴重なadjunctive療法である場合もあります。2さまざまな要因はホルモン療法、化学療法、目標とされた療法、またはこれらの処置の組合せを含んでいる全身療法の性質に影響を与えます。 IV期の乳がんは治癒可能ではありませんが、治療は腫瘍を縮小し、症状を緩和し、生存期間を延長するのに役立ちます。2
乳がんの女性の約66%が、エストロゲンとプロゲスチン受容体を発現する腫瘍細胞を持っています。これらのホルモン受容体陽性癌を有する3人の患者は、最も頻繁にホルモン療法を受ける。 それらがpremenopausalまたはpostmenopausalであるかどうかによって、高度の乳癌を持つ女性はtoremifene、fulvestrantおよびtamoxifenのようなaromataseの抑制剤を、letrozoleのような、anastrozoleおよびexemestane、または他のエストロゲン妨害3多くの女性のために、ホルモン療法は一連の単一の代理店として管理されます。 しかし、いくつかの場合、ホルモン療法の臨床的利益は数ヶ月を必要とする可能性があるため、併用療法が考慮される。2
エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌を有する女性のための治療の組み合わせの最近の臨床試験には、アロマターゼ阻害剤を含む抗エストロゲン剤4最近の第3相臨床試験では、anastrozoleおよびfulvestrantの組合せは前に未処理のmetastatic病気のpostmenopausal女性の無増悪の存続(PFS)および全生存(OS)の改善を示しました。5
2012年、米国食品医薬品局（FDA）は、高度ホルモン受容体（HR）陽性、HER2陰性乳癌を有する閉経後女性の治療のためのエクセメスタンと組み合わせた標的薬everolimusを承認した。6単独でexemestaneと比較されて、exemestaneとeverolimusは病気がletrozoleかanastrozoleに再発したか、または処理し難い患者の改善された応答率そしてPFSを示しました。6
ER陽性乳がんの閉経後女性の治療パラダイムは、有効性を最大化し、毒性を最小限に抑えることが重要です。 この患者集団にとって有効かつ許容可能な単一の薬剤および組み合わせを含む新規治療法を同定するための研究努力が継続されている。
転移性乳がんのパルボシクリブ承認
February3,2015,FDAはパルボシクリブを承認しました(Ibrance; ファイザー）、CYCLINDEPENDENTキナーゼ（CDK）4およびCDK6の口頭で管理された抑制剤、ER陽性、Her2陰性metastatic乳癌のpostmenopausal女性の第一線の処置
のためのletrozoleを伴って使用のため。7,8
palbociclibの新薬申請は、第2相臨床試験であるPALOMA1のデータに基づいていました。7-10PalbociclibはFDAの加速された承認プログラムの下で承認されました、薬剤が臨床利点を予測して適度に本当らしい代理の終点に効果をもたらすことを示す臨床データに基づいて深刻なか生命にかかわる病気を扱うように薬剤の承認を可能にします。7palbociclibのOSの改善はまだ実証されていません。7,10
製造業者は、薬の臨床的利益を確認し、説明するために確認臨床試験を実施しなければならない7;PALOMA-2、palbociclibとletrozoleとの確認第3相臨床試験が進行中である。9
FDAの薬物評価研究センターの血液学および腫瘍学製品オフィスのディレクターであるRichard Pazdur、MDによると、”letrozoleへのpalbociclibの追加は、転移性乳がんと診断された女性 FDAは、加速承認規制を通じて、がん薬の販売承認を迅速化することを約束しています。7
2016年2月19日、FDAは、内分泌療法後に疾患が進行した女性におけるHR陽性、HER2陰性の進行性または転移性乳癌の治療のためのフルベストラントとの併用に対するパルボシクリブの適応を拡大した。11この新しい適応は、パロマ-3臨床試験の更新された結果に基づいて付与されたものであり、暫定分析では、パルボシクリブの組み合わせで9.5ヶ月のPFSを示し、フルベストラントプラスプラセボで4.6ヶ月のpfsを示したときに早期に停止した（ハザード比、0.64％、95％信頼区間、0.36-0.59、P<。001).11
作用機序
パルボシクリブは、酵素CDK4およびCDK6の阻害剤である。 D型サイクリンによって活性化されたCDK4およびCDK6は、網膜芽細胞腫タンパク質および他のタンパク質をリン酸化して細胞周期のG1相からS相への細胞移行を開始することにより、細胞周期の侵入を促進する。8前臨床試験では、palbociclibは、細胞がG1期からS期に移行するのを防ぐことによって、ER陽性乳癌細胞株の増殖を減少させた。患者由来ER陽性乳癌異種移植モデルを用いた8研究は、レトロゾールと組み合わせたpalbociclibが単独で各薬剤と比較して網膜芽細胞腫のリン酸化および腫瘍8
投薬および投与
経口カプセルとして処方され、palbociclibはletrozoleと組み合わせて投与される。 Palbociclibの推薦された開始の線量は28日周期の21日間1日1回125mgです。 Letrozole2.5mgは一度毎日28日周期中絶えず与えられるべきです。 患者は毎日ほぼ同じ時間にpalbociclibとletrozoleの用量を服用する必要があります。8
パルボシクリブカプセルは全体を飲み込み、食物と一緒に投与する必要があります。8
パロマ-1：第2相臨床試験
パロマ-1、無作為化オープンラベル臨床試験でletrozoleと組み合わせたpalbociclibの有効性と安全性が実証されました。7-10この多施設共同研究では、ER陽性、HER2陰性転移性乳がんを有する165人の閉経後女性が登録されました。8,12全体的に、84人の患者が無作為化され、palbociclib125mgを一日一回経口で21日間連続して7日間の治療を受けた。8,10Letrozoleは28日周期中2.5mgの線量で毎日一度絶えず与えられました。 合計では、81人の患者は単独でletrozole（2.5mg一度毎日）を受け取りました。 患者は進行性疾患、手に負えない毒性、または同意の撤回まで治療を続けた。8,10
臨床試験の主なエンドポイントは、investigatorassessed PFSでした。 その他のエンドポイントには、OS、全体的な応答率、および安全性が含まれていました。8,10患者のフォローアップの期間の中央値は、palbociclibプラスletrozoleグループで29.6ヶ月対letrozolealoneグループで27.9ヶ月でした。10
パロマ-1臨床試験では、患者の年齢中央値は63歳（範囲、38-89歳）であった。 全体として、患者の90％は白人であり、すべての患者は0または1の東部共同腫瘍学群のパフォーマンスステータスを有していた。 さらに、患者の43％がアジュバント設定で化学療法を受け、患者の33％がネオアジュバントまたはアジュバント設定でホルモン療法を受けた。患者の8ほぼ50%は早い段階の乳癌のための全身療法を受け取らなかった。 さらに、患者の98％が転移性疾患を有し、48％が内臓疾患を有し、19％が骨のみの疾患を有していた。8
表1は、パロマ-1試験の有効性結果をまとめたものである。 パルボシクリブとレトロゾールの組み合わせは、レトロゾール単独ではそれぞれ20.2ヶ月対10.2ヶ月と比較して優れたPFSを示した（HR、0.49;95％CI、0.32—0.75）。8さらに、測定可能な病気の女性の調査官査定された全面的な応答率は単独でletrozoleと比較されたpalbociclibとletrozoleと高かったです（それぞれ55%対39%）。 ＰＦＳデータの最終分析の時点では、ＯＳデータは成熟していなかった。8
有害反応
palbociclib plus letrozoleの安全性データは、PALOMA-1臨床試験に由来しており、palbociclib plus letrozoleを受けたER陽性進行乳癌患者83人を対象としています。 この研究におけるpalbociclibへの曝露期間の中央値は13.8ヶ月であった。8
palbociclibプラスletrozoleを受けた患者のうち、36％は、任意のグレードの有害反応のために用量削減を必要とし、この研究ではletrozoleの用量削減は認められなかった。 グレード≥3好中球減少症は、用量減少および/または用量遅延によって、または一時的な中止によって管理された。 有害反応の結果としての治療の永久的な中止は、palbociclibプラスletrozoleを受けた患者の8％で必要とされた;これは、好中球減少症（6％）、無力症（1％）、および疲労（1％）を含んでいた; この中断率は単独でletrozoleを受け取った患者間の3%でした。8
palbociclibプラスレトロゾールを受けた患者の≥10％で報告された任意のグレードの有害反応には、好中球減少症、白血球減少症、疲労、貧血、上気道感染症、悪心、口内炎、脱毛症、下痢、血小板減少症、食欲減退、嘔吐、無力症、末梢神経障害、および鼻出血が含まれていた（表2）。8
palbociclibとletrozoleを受けた患者の重篤な副作用には、肺塞栓症（4％）と下痢（2％）が含まれていました。 さらに、伝染の高められた発生は単独でletrozoleと比較されたpalbociclibとletrozole（55%）と観察されました（34%）。8
Palbociclibには禁忌はありません。8
薬物相互作用
強力なシトクロム（CY）P3A阻害剤（例えば、ケトコナゾール）と同時投与する場合、palbociclibの用量は一日一回75mgに減らす必要があります。8
フェニトインやリファンピンなどの強力なCYP3A4誘導剤とパルボシクリブの併用は避けるべきである。8
警告および注意事項
好中球減少症。 グレード3(57%)または4(5%)好中球減少症は、PALOMA-1臨床試験でpalbociclibプラスletrozoleを受けた患者で観察されました。 好中球減少までの時間の中央値は15日であった。 グレード≥3好中球減少症の期間の中央値は7日であった。8
パルボシクリブ療法を開始する前、各サイクルの開始時、および最初の2サイクルの14日目に、完全な血球数を監視する必要があります。 処置周期の開始の線量の中断、線量の減少、または遅れは等級3か4のneutropeniaの患者のために推薦されます。8
Palbociclibとletrozoleを受け取った患者はPALOMA-1調査で単独でletrozoleを受け取った患者と比較される伝染の高い率を報告しました。 グレード3または4の感染症は、組み合わせの患者の5％で発生しました。 患者は伝染の印そして徴候のために監視されるべきです。8
PALOMA-1では、肺塞栓症は、palbociclibプラスletrozoleを受けた患者の5％に対して、letrozole単独を受けた患者の0％で観察された。 患者は肺塞栓症のために監視されるべきである。8
その作用機序と動物研究の知見に基づいて、palbociclibは胎児の害を引き起こす可能性があります。 生殖能力のある女性は、palbociclibによる治療中および最後の投与後2週間有効な避妊薬を使用する必要があります。8
特定の集団での使用
妊娠。 Palbociclibを受け取っている間妊娠している女性は胎児に潜在的な危険の知らせられるべきです。8
授乳中の母親。 Palbociclibがヒト乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 授乳中の女性は、多くの薬物が牛乳中に排泄されるため、palbociclib療法中に母乳育児を中止する必要があります。8
Palbociclibの安全そして効力は小児科の患者に確立されませんでした。8
高齢者の使用。 Palbociclibの安全性または有効性の全体的な違いは、≥65歳の患者と若い患者の間で観察されませんでした。8
軽度および中等度の腎障害はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂの曝露に影響を及ぼさなかった。 重度の腎障害を有する患者では、薬物の薬物動態は研究されていない。8
軽度の肝障害はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂの曝露に影響を及ぼさなかった。 中等度または重度の肝障害を有する患者では、薬物の薬物動態は研究されていない。8
結論
Palbociclibは、転移性乳がんの高齢患者に対する新しい作用機序を表しています。 ER陽性、HER2陰性の高度の乳癌を持つpostmenopausal女性のletrozoleと結合されたときPFSを改善することを示しました。 米国では、palbociclibは患者のこのサブグループの使用のためのFDAの承認を受け取るCDK4およびCDK6の最初の抑制剤です。
ER陽性乳がん患者および血液悪性腫瘍を含む他の腫瘍タイプにおけるpalbociclibの有効性をさらに評価するための臨床研究が進行中です。ER陽性乳癌患者における11の現在の臨床試験は、アジュバント設定ではパルボシクリブとホルモン療法を組み合わせ、以前のホルモン療法に失敗した後の進行乳癌患者におけるフルベストラントとを組み合わせている。11
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