Introduction
Voltage-gated potassium channelsは、進化的に保存された大きく多様なファミリーを形成しています。 12亜科に属する40個のヒト電圧ゲートカリウムチャネル遺伝子がある。 これらのKVチャネルは、神経系および他の組織に広い分布を示す。 ニューロン、心筋細胞および筋肉のような興奮性細胞のために、KVチャネルは活動電位の波形そして発射パターンを調整します。 ＫＶチャネルはまた、広範囲の細胞型の細胞体積、増殖、および遊走を調節し得る。
電圧ゲートカリウム(KV)チャネルは、最大かつ高度に進化的に保存されたイオンチャネルファミリーの一つに属しています。 各ＫＶチャネルは、４つの類似または同一の細孔形成αサブユニットを含み、チャネル機能および／または局在化に影響を及ぼす可能性のある補助βサブ KVチャネルの各細孔形成サブユニットは、六つの膜貫通セグメント（S1-S6）を含み、最初の四つの膜貫通セグメント（S1-S4）は電圧センサを構成し、最後の二つの膜貫通セグメントは細孔ループ（S5-P-S6）を細孔ドメインとして隣接している。 ヒト、マウス、ラットの各KVチャネル遺伝子の染色体位置に加えて、チャネルの生理学的および薬理学的特性、およびその組織分布および病態生理は、国際薬理学連合（NC-IUPHAR）の命名委員会の電圧ゲートカリウムチャネルに関する小委員会によってイオンチャネルデータベースによって提供されている。 電圧ゲートカリウムチャネルの多様性と機能について紹介した。
カリウムチャネルの進化的保存
原核生物で生じたK+選択性は、顕著な多様性を持つ多数のカリウムチャネルで保存されています。 図1に示すように、ヒトゲノムのチャネル遺伝子とマウス、ニワトリ、フグ、チュニック、ショウジョウバエ、蚊、線虫、イソギンチャクなどの他のメタゾアンのゲノムの遺伝子との比較に基づいて、電圧ゲートカチオンチャネルスーパーファミリーの進化ツリーを提案することができる。 この進化ツリーは、内側に整流カリウム（Kir）チャネル、電圧ゲートカリウム（KV）チャネル、および二孔カリウム（K2P）チャネルのためのK+選択性の単一の起源を しかし、明確なK+選択性は、エンドソームとリソソームに存在する進化的に保存されたオルガネラK+チャネルと関連している可能性が高いことに注意す
図1. 電圧ゲートカチオンチャネルスーパーファミリーの起源のための進化の木。 Cnidariansと両側メタゾアンからのイオンチャネルのゲノムワイド解析に基づいて、この進化ツリーは、四量体環状ヌクレオチドゲートカチオン（CNG）チャネル、過分極ゲートカチオン（HCN）チャネルとTRPチャネル、二量体TPCチャネル、および単量体Na+、Ca2+、およびNALCNチャネルに関連しているカリウムチャネル（赤い楕円形の家族名を持つ）のk+選択性のための共通の起源を示している。 分岐の長さは時間を反映していません。 下部の遺伝子ファミリー名は個々の枝をマークします。 イオノトロピックグルタミン酸受容体は，二つの膜貫通セグメント（赤）を有するカリウムチャネル孔形成ドメインの反転に由来するという仮説に基づいて含まれている。 電圧センサドメインには4つの膜貫通セグメント(緑)があります。 A:ankryinリピート;CAM:カルモジュリン結合ドメイン;CNG:サイクリックヌクレオチド結合ドメイン;PAS:Per-ARNT-Simドメイン;RCK:K+ドメインのコンダクタンスの調節因子;T1:四量体化ドメイン。
電圧ゲートカリウムチャネルの多様性
ヒトゲノムには約80個のカリウムチャネル遺伝子が含まれており、そのうち40個の遺伝子が電圧ゲートカリウムチャネル孔形成サブユニットをコードし、12個のサブファミリーに分類される（図。 2). 生理学的には、速い不活性化を示すa型カリウムチャネルと、速い不活性化を伴わない遅延整流器カリウムチャネルに細分され、これらのKVチャネルは分子的および機能的に多様である。 反復焼成中の活動電位持続時間に影響を与える可能性のある高速不活性化は、KV1を含むKV1チャネルで明らかである。4またはKv Φ1、KV3チャネル、およびKV4チャネル。 遅延整流器カリウム電流は、もともと活動電位におけるその役割のためにホジキンとハクスリーによって特徴付けられる可能性が高い巨大な線維葉ニューロンの多くの小さな軸索がより大きな活動電位伝導率を持つsquid巨大軸索を形成するために融合するように柔軟な機能の多様性を達成するためにRNA編集に依存しているsquid KV1チャネルに対応する。
図2. KV1-12家族のための系統樹。 この系統樹は、六つの膜貫通セグメント（S1-S6）を含む疎水性ドメインの分析に基づいて生成されます。 IUPHARとhgncの両方の名前（括弧内）は、これらの電圧ゲートカリウムチャネルの他の一般的に使用される名前と一緒に、示されています。
KVチャネルサブユニットの混合と一致により、KVチャネルの顕著な多様性が達成される可能性があります。 ＫＶ１、ＫＶ２、ＫＶ３、ＫＶ４およびＫＶ７ファミリーのそれぞれの中で、ホモマーチャネルおよびヘテロマーチャネルは、機能的特性の範囲で形成され得る。 ＫＶ２ファミリーメンバーはまた、図１に概略的に示されるように、神経系および平滑筋におけるより制限された発現パターンを有するＫＶ５、ＫＶ６、ＫＶ８または 3.
図3. 孔形成チャネルサブユニットの混合と一致によるKVチャネルの多様性。 （Ａ）異なる特性および分布を有する四量体ＫＶチャネルは、ホモ体ｋｖ１、ＫＶ２、ＫＶ３、ＫＶ４、およびＫＶ７チャネル、これらＫＶチャネルファミリーの各々内の異なるメ KV5、KV6、KV8およびKV9ファミリーは、小胞体内に保持されている可能性が高いため、電気的に沈黙しているホモメリカチャネルを生じさせるため、KVSと呼ばれている。 （Ｂ）ＫＶ２およびＫＶＳファミリーメンバーの集合体は、それらの細胞質のＮ末端およびＣ末端ドメインを含む。 （C、D）KV2とKVSファミリーメンバーのアセンブリは、KV2ファミリーメンバーによって形成されたホモメリカチャネルと比較して、異なる電圧依存性（C）とゲーテ
KVチャネルの電圧依存性と速度論の機能的違いは、活動電位変調への差動寄与の根底にあります（図。 4). KV1、KV4およびKV7チャネルは、それらの活性化のための膜脱分極の低レベルを必要とするのに対し、KV2およびKV3チャネルは、より大きな脱分極 前者の低電圧活性化Ｋ ｖチャネルは，活動電位発生のしきい値と脱分極または興奮性シナプス電位中に生成される活動電位の数に影響を与える可能性がある。 対照的に、高電圧活性化Ｋ Ｖチャネルは、活動電位持続時間および発射パターンを調節することができる。 KVチャネルの動力学はまた活動電位の生成に貢献する方法に影響を与える。 高速活性化と低電圧活性化KV1チャネルが活動電位しきい値と波形に影響を与える可能性があるのに対し、高電圧活性化KV3チャネルとKV2チャ また、高速不活性化とKV4チャネルは、脱分極によるKV4チャネル活性の抑制のために、反復焼成中の活動電位波形の差に寄与することができる。
図4. KVチャネルの機能的な違いと活動電位への貢献。 （A）異なるKVチャネルは、活性化および異なる速度論のための異なる電圧依存性を有する。 （B）細胞が活動電位発生のためのしきい値に向かって脱分極されるにつれて、高速速度論を有する低電圧活性化KV1チャネルが開く。 KV2チャンネルとKV3チャンネルの両方が高電圧でアクティブ化されていますが、KV3チャンネルは活動電位中にKV2チャンネルよりも早く開 KV2チャネルはまた活動電位の後で閉まるために時間がかかるかもしれません。
カリウムチャネル変調器の潜在的な治療応用
カリウムチャネル変調器が活動電位発射パターンを変化させる能力は、治療上の価値があるかどうか 図に示すように。 図5に示すように、様々な神経学的および心理的障害は、KVチャネル活性化剤および遮断剤によって調節され得る活動電位発射パターンの変化を伴う 電圧ゲートカリウムチャネルはまた、細胞増殖および遊走に役割を果たす可能性がある; ＫＶチャネル変調器は、したがって、癌の増殖および転移の潜在的な治療のために考慮されている。 である。 このように、ＫＶチャネル変調器は、外側細孔遮断毒素および内側細孔遮断剤の場合のように、チャネル透過経路を閉塞することによって、または、ゲート改質毒素の場合のように、チャネルの閉じた状態を安定化させるための電圧センサとの相互作用を介して、チャネル活性を阻害することができることを示すために、ｋｖチャネル構造が模式的に使用される。 あるいは、いくつかの小分子は、ゲーティング調節因子としてゲーティング機構に結合することによって、またはα-サブユニットとβ-サブユニットとの間の界面と相互作用してチャネル活性を変化させることによって作用する。
図5. KVチャネル変調器の潜在的な用途。 異常な活動電位発射パターンはてんかんや多発性硬化症などの疾患に関連しているため、KVチャネル活性化剤や阻害剤は、神経興奮性の変化を伴う疾患の潜在的な治療治療のために考慮されている。
図6. KVチャネル変調器の作用モードの例。 ペプチド毒素および小分子がKVチャネル活性を調節するためのいくつかの異なる方法がある。 KV1.2構造は、細孔ドメイン（S5-P-S6）が緑色、電圧センサドメイン（S1-S4）が灰色、t1四量体化ドメインがオレンジ色、Kv Β2補助サブユニットがマゼンタで示されている。 サソリ、イソギンチャク、ヘビ、および円錐形のカタツムリからの外気孔妨害の毒素は外の前庭に結合し、イオン浸透を妨げるかもしれません。 Hanatoxinのようなクモからのゲーティング修飾子毒素は、閉じた状態の安定性を高めるために電圧センサと相互作用し、チャネル活性化のための電圧依存曲線の右方向シフトを引き起こす可能性がある。 また、内部細孔（内部細孔遮断剤）、ゲートヒンジ（ゲート修飾剤）、またはα-サブユニットとβ-サブユニット（ジシン活性化剤）との間の界面に結合する小分子チャネ
電圧ゲートカリウムチャネル構造
k+イオンがチャネル孔を通過することを可能にするカリウムチャネルの顕著な選択性は、K+イオンが小さいNa+….. 7）-単一ファイルK+イオン透過のための長い細孔が前提とされている。
図7. カリウムチャネルの細孔ドメイン。 (a)伝導状態のKcsA(PDB:1K4C)の構造で、外側のヘリックスがマゼンタ、内側のヘリックスがオレンジ、細孔ヘリックスが青、選択性フィルターが黄色である。 K+イオンは紫色であり、周囲の水分子は赤色である。 EC：細胞外;IC：細胞内。 (b,c)KcsA構造の箱入り領域における選択性フィルタは、K+イオンがS2およびS4位置(b)またはS1およびS3位置(c)のいずれかを占めることで示され、k+イオン透過を単一のファイルで示す。
KVチャネル活性化の電圧依存性は、それらの電圧センサドメインに由来する。 図に示すように。 図8に示すように、KVチャネルおよび電圧ゲートナトリウムチャネルおよびTRPV1チャネルなどの関連チャネルは、それらの細孔ドメインおよび電圧セン 一つのサブユニットの電圧センサドメインは、ドメインスワップ配置で隣接するサブユニットの細孔ドメインと相互作用し、電圧センサ内では、S4上の正に荷電したアルギニン残基は、隣接するヘリックス中の負に荷電した酸性残基と相互作用する可能性がある（図。 9).
図8. 電圧ゲートカリウムチャネルの電圧センサドメイン。 (a)異なるイオンチャネルの細孔ドメイン(S5-P-S6)を整列させることは、それらの電圧センサドメイン(S1-S4)が（細胞外側から見て）様々な向きを取るこ ２の電圧センサドメイン（PDB：３ＬＵＴ、ライトマゼンタ）と、Ｍｌｏｔｉｋ１（PDB：３ＢＥＨ、ライトブラウン）、Ｎａｖａｂ（PDB：３ＲＶＹ、ライトグリーン）、Ｎａｖｒｈ（PDB：４ＤＸＷ、ライトオレンジ）およびＴＲＰＶ１（PDB：３Ｊ５Ｐ、ライト
図9. Ｋ Ｖチャネルの細孔ドメインと電圧センサドメインとの間の接触。 (a)KV1.2-KV2.1キメラ(PDB:2R9R)は、一つのサブユニットの電圧センサドメイン(水色)が隣接するサブユニットの細孔ドメイン(ピンク)に接触している。 細胞内側の接触は、S4-S5リンカーとS6との相互作用を含み、細胞外側の接触は、S1と細孔ヘリックスとの相互作用を含む。 チャネルを取り囲む脂質（黄色）と細孔ドメインと電圧センサドメインの間の脂質は、結晶構造において検出可能である。 (b)電圧センサドメイン内のs4の塩基性残基およびそれらの近接する酸性残基。
電圧ゲートカリウムチャネル
電圧ゲートカリウムチャネルにリンクされたチャネル病理は、様々な組織で広く発現されている。 ニューロンでは、それらは様々な細胞内コンパートメントを標的としている（Fig. 異なるサブユニット組成物のチャネルは、ニューロンの異なるサブ集団に存在し得る。 KVチャネル遺伝子の変異は、エピソード性運動失調やてんかん、心臓病、難聴などの神経疾患を引き起こす可能性があります。 KVチャネル機能の進化的保存は、例えば、ヒト、マウス、およびショウジョウバエにおけるKV1オルソログの変異によって引き起こされる同様の運動障害
図10. 電圧ゲートカリウムチャネルの細胞内分布。 左上の回路図は、2つの異なる補助サブユニットを持つKV4チャンネルを示しています。 哺乳類の中心ニューロンにおける様々なKVチャネルの細胞内局在は、中央のボックスに示されている。
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