Mycobacterium leprae, la causa della lebbra

La lebbra è una malattia infettiva cronica causata da Mycobacterium leprae. Danneggia i nervi periferici e può colpire la pelle, gli occhi, il naso e i muscoli. La lesione del nervo nella lebbra può causare gravi deformità invalidanti.
Sebbene sia spesso considerata una malattia dei tempi antichi, si verifica ancora oggi e l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha registrato 3,8 milioni di nuovi casi di lebbra da 105 diversi paesi nell’ultimo decennio. La lebbra è riportata solo raramente in Europa oggi, ma una volta era prevalente in tutta la regione e può ancora verificarsi tra le persone che vivono o lavorano all’estero in paesi endemici. Le persone affette da lebbra spesso soffrono di un profondo stigma sociale a causa della loro malattia, e la lebbra impone enormi oneri economici e psicologici sugli individui e sui sistemi sanitari.

La lebbra (nota anche come malattia di Hansen) è considerata una malattia tropicale trascurata. Si tratta di un’infezione rara, di solito si trova in meno di 1:10.000 persone nella maggior parte delle popolazioni, e spesso associata alla povertà. Il maggior numero di nuovi casi oggi proviene dal Sud-est asiatico, dalle Americhe e dall’Africa. La lebbra è curabile con terapia antibiotica multipla, di solito costituita da rifampicina, dapsone e clofazimina. La diagnosi precoce e il trattamento possono aiutare a evitare molte delle complicanze invalidanti della lebbra. Anche se diversi test prototipo sono in fase di sviluppo, non ci sono attuali test di screening di laboratorio per aiutare la diagnosi precoce della lebbra, e la malattia deve essere diagnosticata clinicamente.

FIG. 1. LEBBRA TUBERCOLOIDE BORDERLINE LESIONE AGLI ARTI INFERIORI. IL CENTRO DI QUESTA LESIONE ERA ANESTETICO.

Caratteristiche cliniche

La lebbra non è altamente contagiosa. La suscettibilità alla lebbra sembra essere geneticamente basata e il 95% di tutte le persone sembra essere naturalmente resistente alla malattia. Le persone che sviluppano la lebbra di solito incubano l’infezione per 3-5 anni prima di manifestare la malattia e presentano un ampio spettro di risposte cliniche e istopatologiche all’infezione determinate dalla loro risposta immunologica a Mycobacterium leprae. Nella porzione tubercoloide dello spettro, le persone hanno poche lesioni discrete costituite da granulomi ben organizzati con un piccolo numero di bacilli(Fig. 1). Mentre quelli nella porzione lepromatosa dello spettro possono avere diverse lesioni nodulari o diffuse (Fig. 2) contenente molti bacilli in granulomi mal organizzati. Tuttavia, la caratteristica patologica più importante comune a tutte le forme di lebbra è il coinvolgimento e il danno del sistema nervoso periferico (PNS).

FIG. 2. LA LESIONE LEPROMATOSA DELLA LEBBRA SI MANIFESTA SULL’ORECCHIO. ABBONDANTI BACILLI INTRACELLULARI ACIDO-VELOCI ERANO PRESENTI IN QUESTO TESSUTO, UN SITO FRESCO FAVOREVOLE ALLA CRESCITA DI M. LEPRAE.

Lesioni nervose

M. leprae ha la notevole capacità di invadere le cellule di Schwann del nervo periferico, che racchiudono e sostengono gli assoni dei neuroni sensoriali e motori. L’infezione delle cellule di Schwann causa molte alterazioni biologiche e patologiche complesse tra cui la demielinizzazione, la de-differenziazione e la riprogrammazione delle cellule. Gli assoni non protetti dalle cellule di Schwann sono vulnerabili alle lesioni e possono essere distrutti dalla risposta infiammatoria dell’ospite a M. leprae. Generalmente, i piccoli neuroni sensoriali unmyelinated e myelinated sono colpiti in primo luogo e mentre la malattia progredisce i motoneuroni ed i muscoli possono anche essere compromessi. I pazienti perdono la sensazione nelle aree colpite dalla lebbra. Spesso non riescono a distinguere la differenza tra caldo e freddo e l’anestesia nelle mani e nei piedi contribuisce in modo significativo all’ulcerazione della pressione (Fig. 3, in alto) e lesioni traumatiche e infezioni secondarie, che possono portare alla perdita di cifre e altre gravi conseguenze. Se non interrotto dal trattamento, lesioni nervose possono progredire a debolezza motoria e paralisi dei muscoli intrinseci delle dita delle mani o dei piedi, causando disabilità per tutta la vita (Fig. 4).

FIG. 4. MANO ARTIGLIATA DERIVANTE DA LESIONI AVANZATE AL NERVO ULNARE A CAUSA DELLA LEBBRA.

Ci sono ancora grandi lacune nella nostra comprensione della neuropatogenesi della lebbra. I nervi periferici non solo servono come bersaglio principale per l’infezione da M. leprae, ma servono anche come rifugio sicuro per il bacillo poiché la barriera emato–nervosa protegge l’organismo da molte risposte immunitarie dell’ospite. M. leprae sembra sfruttare la notevole capacità rigenerante del PNS adulto nel garantire la sua nicchia preferita, e la rigenerazione dei nervi periferici danneggiati continua anche dopo il trattamento in pazienti con lebbra avanzata. La lesione del nervo può progredire gradualmente durante l’intero corso della malattia e può essere irreversibile.

Parassita intracellulare

M. leprae è un patogeno di nicchia altamente adattato. È debolmente acido-veloce (Fig. 5). Il suo genoma ha subito una drastica evoluzione riduttiva. A soli 3.3Mbp ha il genoma più piccolo tra i micobatteri, e pseudogeni non funzionali occupano anche quasi la metà del cromosoma. Questa perdita di funzionalità probabilmente è alla base della nostra continua incapacità di coltivare l’organismo su supporti artificiali di laboratorio e probabilmente influenza il tempo di generazione notevolmente lungo dell’organismo (12,5 giorni). M. leprae preferisce temperature fresche. Le lesioni sui pazienti si trovano solitamente in aree più fresche della pelle. La vitalità di M. leprae diminuisce rapidamente a temperature superiori a 35°C. La maggior parte degli animali elimina facilmente i bacilli e non può essere infettata sperimentalmente da M. leprae. La replica limitata può essere raggiunta dopo l’inoculazione di M. leprae nei cuscinetti posteriori del piede dei topi convenzionali e athymic. Tuttavia, i bacilli non cresceranno quando inoculati sistematicamente e gli aumenti esponenziali della crescita richiedono molti mesi per raggiungere. L’infezione nei topi non coinvolge i nervi dell’animale. L’unico animale che riassume in modo affidabile la lebbra come visto negli esseri umani e sviluppa un ampio coinvolgimento neurologico con M. leprae, è l’armadillo a nove bande (Dasypus novemcinctus). Oltre agli umani, gli armadilli sono anche gli unici ospiti naturali di M. leprae.

FIG. 5. (A) SEZIONE FITE-MACCHIATO DI PELLE CHE MOSTRA M. LEPRAE (ROSSO) IN UN NERVO CUTANEO, LA CARATTERISTICA PATOGNOMONICA DELLA PATOLOGIA LEBBRA. B) MICROGRAFO ELETTRONICO A SCANSIONE DI M. LEPRAE. BARRA, 5 MM. C) MICROGRAFO ELETTRONICO A TRASMISSIONE DI M. LEPRAE IN SEZIONE TRASVERSALE. BAR, 250 NM.

Armadilli

Gli armadilli sono animali dall’aspetto esotico delle dimensioni dei gatti domestici (Fig. 6). Con una pelle spessa e dura e un carapace duro e flessibile che corazzava la maggior parte del loro corpo, Rudyard Kipling suggerì che gli armadilli erano una miscela di una tartaruga e un istrice. Sono mammiferi dell’ordine Xenarthra e imparentati con bradipi e formichieri. La loro normale temperatura corporea varia da 33 a 35°C, ed è stato questo tratto che per primo ha attirato l’attenzione dei ricercatori sulla lebbra. L’infezione sperimentale degli armadilli con M. leprae richiede 18-24 mesi per manifestarsi come una malattia completamente disseminata, ma quantità prolifiche (1012) di bacilli possono essere raccolte da un singolo animale e gli armadilli sono gli ospiti di scelta per la propagazione dei bacilli della lebbra. Le notevoli quantità di M. leprae reso disponibile attraverso armadilli sono stati un vantaggio per la ricerca sulla lebbra.

Poco dopo la scoperta iniziale della suscettibilità unica dell’armadillo all’infezione sperimentale, una micobatteriosi sistemica naturale è stata trovata anche tra gli armadilli liberi negli Stati Uniti. Indagini successive hanno confermato che gli armadilli selvatici sono un grande serbatoio per M. leprae e gli animali avevano nutrito un’infezione naturale con M. leprae per molti decenni prima di essere mai utilizzati nella ricerca sulla lebbra. La lebbra non era presente nel Nuovo Mondo durante i tempi precolombiani, ed è ragionevole supporre che gli armadilli debbano aver acquisito l’infezione dagli esseri umani negli ultimi secoli. Sono ora riconosciuti come l’unico serbatoio non umano di M. leprae e fanno parte dell’ecologia naturale della malattia negli Stati Uniti. Rapporti recenti indicano che la trasmissione zoonotica di M. leprae da armadilli è responsabile fino al 64% di tutti i casi di lebbra tra le persone nate negli Stati Uniti. Armadilli vanno dal sud degli Stati Uniti attraverso l’America Latina in Argentina, e biomarcatori per M. leprae sono stati osservati tra alcuni armadilli sudamericani. Il ruolo che gli armadilli possono svolgere nel perpetuare la lebbra nelle Americhe è ora in fase di studio.

FIG. 6. ARMADILLO A NOVE BANDE (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

Vaccino e diagnostica

Si ritiene che M. leprae sia trasmesso da persona a persona per via respiratoria e le attuali strategie di controllo globali si concentrano sul trattamento antibiotico dei casi attivi per curare l’infezione e interrompere la trasmissione. Tuttavia, si stanno accumulando prove che un serbatoio occulto di casi asintomatici pre-clinici, e forse armadilli o altri ospiti ambientali, possono svolgere un ruolo più importante nell’ecologia della malattia, e la lebbra probabilmente non può essere eliminata attraverso la sola terapia farmacologica. Il controllo della lebbra mediante vaccinazione o immunoterapia in aggiunta alla terapia farmacologica può avere vantaggi significativi rispetto al controllo da solo con il trattamento farmacologico. Un consorzio di fondazioni filantropiche ha promosso la ricerca su nuovi test diagnostici e un prototipo di vaccino dal 2002. Scienziati di tutto il mondo sono impegnati in questi sforzi e i loro prodotti stanno ora iniziando a passare alla sperimentazione. Se la tecnologia trionfa, possiamo finalmente porre fine alla sofferenza causata da una delle più antiche malattie micobatteriche conosciute.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEWSKA, JOHN FIGAROLA& DAVID SCOLLARD

United States Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Healthcare Systems Bureau, National Hansen Disease Program, Baton Rouge, Louisiana, USA

FURTHER READING

Masaki, T. & altri (2013). Riprogrammare le cellule adulte di Schwann a cellule staminali simili a cellule da bacilli di lebbra promuove la diffusione dell’infezione. Cella 152, 51-67.
Monot, M. & altri (2009). Analisi genomica e filogeografica comparativa di Mycobacterium leprae. Nat Genet 41, 1282-1289.
Rodrigues, L. C. & Lockwood, D. (2011). Lebbra ora: epidemiologia, progresso, sfide e lacune nella ricerca. Lancet Infetta Dis 11, 464-470.
Scollard ,D. M. & altri (2006). Le continue sfide della lebbra. Clin Microbiol Rev 19, 338-381.
Truman, RW & altri (2011). Probabile lebbra zoonotica nel sud degli Stati Uniti. N Engl J Med 364, 1626-1633.