Brystkreft Er en av De vanligste kreftdiagnosene i Usa. National Cancer Institute anslår at 231.840 Amerikanske kvinner vil bli diagnostisert med brystkreft, og nesten 40.300 kvinner vil dø av sykdommen i 2015.1 Totalt er 61% av kvinner med brystkreft diagnostisert mens sykdommen er begrenset til brystet1; for disse kvinnene er 5-års overlevelse 98.6%.1 for kvinner med metastatisk brystkreft faller imidlertid 5-års overlevelse kraftig, til 26%.1
når brystkreft sprer seg utover brystet og lymfeknuter til bein, lever, lunge og/eller hjerne (dvs. STADIUM iv brystkreft), er systemisk terapi berettiget. Kirurgi og strålebehandling kan være verdifull tilleggsbehandling i utvalgte tilfeller.2 Ulike faktorer påvirker arten av systemisk terapi, som inkluderer hormonbehandling, kjemoterapi, målrettede terapier eller en kombinasjon av disse behandlingene. Selv om STADIUM IV brystkreft ikke er herdbar, kan behandling bidra til å krympe svulstene, palliere symptomene og forlenge overlevelse.2
omtrent 66% av kvinner med brystkreft har tumorceller som uttrykker østrogen – og progestinreseptorer.3 Pasienter med disse hormonreseptor–positive kreftene mottar oftest hormonbehandling. Avhengig av om de er premenopausale eller postmenopausale, kan kvinner med avansert brystkreft få aromatasehemmere, som letrozol, anastrozol og eksemestan eller andre østrogenblokkerende midler, som toremifen, fulvestrant og tamoxifen.3 for mange kvinner administreres hormonbehandling som en serie enkeltmidler. For noen, men fordi den kliniske fordelen av hormonbehandling kan kreve flere måneder, vurderes kombinasjonsterapi.2
Nylige kliniske studier av behandlingskombinasjoner for kvinner med østrogenreseptor (er)-positiv brystkreft har inkludert antiøstrogener med aromatasehemmere, samt aromatasehemmere med målrettede midler.4 i en nylig klinisk fase 3-studie viste kombinasjonen av anastrozol og fulvestrant en forbedring i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos postmenopausale kvinner med tidligere ubehandlet metastatisk sykdom.5
I 2012 godkjente Us Food And Drug Administration (FDA) det målrettede stoffet everolimus til bruk i kombinasjon med eksemestan for behandling av postmenopausale kvinner med avansert hormonreseptor(HR)positiv, HER2-negativ brystkreft.6 sammenlignet med eksemestan alene, viste everolimus pluss eksemestan forbedret responsrate og PFS hos pasienter med tilbakefall av sykdommen eller som var refraktær overfor letrozol eller anastrozol.6
det er kritisk at behandlingsparadigmet for postmenopausale kvinner med ER-positiv brystkreft maksimerer effekten og minimerer toksisitet. Forskningsinnsatsen fortsetter å identifisere nye terapier, inkludert enkeltmidler og kombinasjoner som er effektive og tolerable for denne pasientpopulasjonen.
Palbociklib Godkjent For Metastatisk Brystkreft
DEN 3. februar 2015 godkjente FDA palbociklib (Ibrance; Pfizer), en oralt administrert hemmer av cykluavhengig kinase (CDK) 4 og CDK6, til bruk i kombinasjon med letrozol, til førstelinjebehandling
av postmenopausale kvinner med ER-positiv, Her2negativ metastatisk brystkreft.7,8
Den Nye Legemiddelapplikasjonen for palbociklib var basert på DATA FRA PALOMA1, en fase 2 klinisk studie.7-10 Palbociclib ble godkjent UNDER FDAS accelerated approval program, som tillater godkjenning av et stoff for å behandle en alvorlig eller livstruende sykdom basert på kliniske data som viser at stoffet har en effekt på et surrogat endepunkt som er rimelig sannsynlig å forutsi klinisk nytte.7 Forbedring I OS er ennå ikke vist for palbociklib.7,10
produsenten må gjennomføre bekreftende kliniske studier for å verifisere og beskrive stoffets kliniske fordel7; PALOMA-2, en bekreftende fase 3 klinisk studie med palbociklib og letrozol, er i gang.9
Ifølge Richard Pazdur, MD, Direktør For Office Of Hematology And Oncology Products I FDAS Senter For Narkotikaevaluering og Forskning, «tillegg av palbociclib til letrozol gir et nytt behandlingsalternativ til kvinner diagnostisert med metastatisk brystkreft. FDA er forpliktet til å fremskynde markedsgodkjenning av kreftmedisiner gjennom våre akselererte godkjenningsforskrifter.»7
den 19. februar 2016 utvidet FDA indikasjonen av palbociklib for bruk i kombinasjon med fulvestrant for behandling AV HR-positiv, HER2-negativ avansert eller metastatisk brystkreft hos kvinner hvis sykdom utviklet seg etter endokrin behandling.11 Denne nye indikasjonen ble gitt basert på oppdaterte resultater FRA DEN KLINISKE paloma-3-studien, som ble stoppet tidlig da en interimanalyse viste EN PFS på 9,5 måneder med palbociklib-kombinasjonen sammenlignet med 4,6 måneder med fulvestrant pluss placebo (hazard ratio , 0,64%; 95% konfidensintervall , 0,36-0,59; P <.001).11
Virkningsmekanisme
Palbociklib hemmer enzymene CDK4 og CDK6. Aktivert Av d-type sykliner, CDK4 og CDK6 fremmer cellesyklusinngang ved fosforylerende retinoblastomprotein og andre proteiner for å initiere celleovergang Fra g1-fasen Til s-fasen i cellesyklusen.8 i prekliniske studier reduserte palbociklib veksten av er-positive brystkreftcellelinjer ved å forhindre at celler overgikk Fra g1-fasen til s-fasen.8 Studier ved bruk av en pasient-avledet er-positiv brystkreftgenograft-modell viste at palbociklib kombinert med letrozol økte inhiberingen av retinoblastomfosforylering og tumorvekst sammenlignet med hvert legemiddel alene.8
Dosering Og Administrasjon
Palbociklib Administreres I kombinasjon med letrozol. Den anbefalte startdosen av palbociklib er 125 mg en gang daglig i 21 dager av en 28-dagers syklus. Letrozol 2,5 mg en gang daglig bør gis kontinuerlig gjennom 28-dagers syklus. Pasienter bør ta sine doser av palbociklib og letrozol til omtrent samme tid hver dag.8
Palbociklib kapsler skal svelges hele og administreres sammen med mat.8
PALOMA-1: En Klinisk Fase 2-Studie
effekt og sikkerhet av palbociklib kombinert med letrozol ble vist I PALOMA-1, EN randomisert åpen klinisk studie.7-10 denne multisenterstudien inkluderte 165 postmenopausale kvinner med ER-positiv, HER2-negativ metastatisk brystkreft.8,12 Totalt ble 84 pasienter randomisert til å få palbociklib 125 mg en gang daglig oralt i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling.8,10 Letrozol ble gitt kontinuerlig gjennom 28-dagers syklus med en dose på 2,5 mg en gang daglig. Totalt fikk 81 pasienter letrozol alene (2,5 mg en gang daglig). Pasientene fortsatte behandlingen til progressiv sykdom, uhåndterlig toksisitet eller samtykkeopptak.8,10
den kliniske studiens primære endepunkt ble undersøkt PFS. Andre endepunkter inkluderte OS, samlet responsrate og sikkerhet.8,10 median varighet av pasientoppfølging var 29,6 måneder i palbociklib pluss letrozolgruppen versus 27,9 måneder i letrozolealongruppen.10
I DEN KLINISKE paloma-1-studien var pasientenes medianalder 63 år (variasjon, 38-89 år). Totalt var 90% Av pasientene Kaukasiske, og alle pasientene hadde en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 0 eller 1. Videre fikk 43% av pasientene kjemoterapi i adjuvant setting, og 33% av pasientene fikk hormonbehandling i neoadjuvant eller adjuvant setting.8 Nesten 50% av pasientene hadde ikke fått systemisk behandling for brystkreft i tidlig stadium. I tillegg hadde 98% av pasientene metastatisk sykdom, 48% hadde visceral sykdom, og 19% hadde beinfri sykdom.8
Tabell 1 oppsummerer effektresultatene FRA PALOMA – 1-studien. Kombinasjonen av palbociklib og letrozol viste overlegen PFS sammenlignet med letrozol alene—henholdsvis 20,2 måneder versus 10,2 måneder (HR, 0,49; 95% KI, 0,32-0,75).8 i tillegg var den utprøvervurderte totale responsraten hos kvinner med målbar sykdom høyere med palbociklib pluss letrozol sammenlignet med letrozol alene (henholdsvis 55% mot 39%). PÅ tidspunktet for den endelige analysen av PFS-data var OS-data ikke modne.8
Bivirkninger
sikkerhetsdataene for palbociklib pluss letrozol er avledet fra DEN KLINISKE studien PALOMA-1, som inkluderte 83 pasienter med er-positiv avansert brystkreft som fikk palbociklib pluss letrozol. Median varighet av eksponering for palbociklib i denne studien var 13,8 måneder.8
blant pasienter som fikk palbociklib pluss letrozol, krevde 36% dosereduksjoner på grunn av en bivirkning av noen grad; ingen dosereduksjoner var tillatt for letrozol i denne studien. Grad ≥3 nøytropeni ble administrert ved dosereduksjoner og / eller doseforsinkelse, eller ved midlertidig seponering. Permanent seponering av behandling som følge av en bivirkning var nødvendig hos 8% av pasientene som fikk palbociklib pluss letrozol; dette inkluderte nøytropeni (6%), asteni (1%) og tretthet (1%); denne seponeringsraten var 3% hos pasienter som fikk letrozol alene.8
Bivirkninger av enhver grad som ble rapportert hos ≥10% av pasientene som fikk palbociklib pluss letrozol inkluderte nøytropeni, leukopeni, fatigue, anemi, øvre luftveisinfeksjon, kvalme, stomatitt, alopesi, diare, trombocytopeni, nedsatt appetitt, oppkast, asteni, perifer nevropati og epistakse (Tabell 2).8
Alvorlige bivirkninger hos pasienter som fikk palbociklib pluss letrozol inkluderte lungeemboli (4%) og diare (2%). I tillegg ble det observert en økt forekomst av infeksjoner med palbociklib pluss letrozol (55%) sammenlignet med letrozol alene (34%).8
Palbociklib har ingen kontraindikasjoner.8
Legemiddelinteraksjoner
når det gis samtidig med sterke cytokrom (CY) P3A-hemmere (f.eks. ketokonazol), bør dosen av palbociklib reduseres til 75 mg en gang daglig.8
samtidig bruk av palbociklib og sterke CYP3A4-induktorer, som fenytoin og rifampicin, bør unngås.8
Advarsler Og Forsiktighetsregler
Nøytropeni. Grad 3 (57%) eller 4 (5%) nøytropeni ble observert hos pasienter som fikk palbociklib pluss letrozol I DEN KLINISKE studien PALOMA-1. Median tid til nøytropeni var 15 dager. Median varighet av grad ≥3 nøytropeni var 7 dager.8
Fullstendig blodtelling bør overvåkes før palbociklib-behandling startes og ved begynnelsen av hver syklus, samt på dag 14 i de første 2 syklusene. Doseavbrudd, dosereduksjon eller forsinkelse i behandlingsstart anbefales for pasienter med grad 3 eller 4 nøytropeni.8
Infeksjoner. Pasienter som fikk palbociklib pluss letrozol rapporterte høyere forekomst av infeksjoner sammenlignet med pasienter som fikk letrozol alene I PALOMA-1-studien. Grad 3 eller 4 infeksjoner forekom hos 5% av pasientene med kombinasjonen. Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon.8
lungeemboli. I PALOMA-1 ble lungeemboli observert hos 5% av pasientene som fikk palbociklib pluss letrozol versus 0% av pasientene som fikk letrozol alene. Pasienter bør overvåkes for lungeemboli.8
Embryoføtal toksisitet. Basert på virkningsmekanismen og på funn i dyrestudier, kan palbociklib forårsake fosterskader. Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandling med palbociklib og i 2 uker etter siste dose.8
Bruk I Spesifikke Populasjoner
Graviditet. Kvinner som er gravide mens de får palbociklib bør informeres om potensielle farer for fosteret.8
Ammende mødre. Det er ikke kjent om palbociklib utskilles i morsmelk hos mennesker. Sykepleiere bør slutte å amme under palbociklib-behandling, fordi mange legemidler utskilles i melk.8
Pediatrisk bruk. Sikkerhet og effekt av palbociklib har ikke blitt fastslått hos pediatriske pasienter.8
Geriatrisk bruk. Det ble ikke observert noen generelle forskjeller i sikkerhet eller effekt av palbociklib mellom pasienter i alderen 65 år og yngre pasienter.8
nedsatt nyrefunksjon. Lett og moderat nedsatt nyrefunksjon hadde ingen effekt på eksponeringen av palbociklib. Farmakokinetikken til legemidlet er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.8
nedsatt leverfunksjon. Lett nedsatt leverfunksjon hadde ingen effekt på eksponeringen av palbociklib. Farmakokinetikken til legemidlet er ikke undersøkt hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.8
Konklusjon
Palbociklib representerer en ny virkningsmekanisme for eldre pasienter med metastatisk brystkreft. DET har vist seg å forbedre PFS i kombinasjon med letrozol hos postmenopausale kvinner med ER-positiv, her2-negativ avansert brystkreft. I Usa er palbociclib DEN første inhibitoren AV CDK4 og CDK6 for Å motta FDA-godkjenning for bruk i denne undergruppen av pasienter.
Det Pågår Kliniske studier for ytterligere å evaluere effekten av palbociklib hos pasienter med ER-positiv brystkreft, så vel som hos andre tumortyper, inkludert hematologiske maligniteter.11 Nåværende kliniske studier hos pasienter med er-positiv brystkreft kombinerer palbociklib med hormonbehandling i adjuvant setting, og med fulvestrant hos pasienter med avansert brystkreft etter svikt med tidligere hormonbehandling.11
1. Nasjonalt Kreftinstitutt. Seer stat faktaark: brystkreft. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Besøkt 19.Juni 2015.
2. American Cancer Society (Engelsk). Behandling av invasiv brystkreft, etter stadium. Revidert 10. Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Besøkt 19.juni 2015.
3. American Cancer Society (Engelsk). Hormonbehandling for brystkreft. Revidert 10. Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Besøkt 19.juni 2015.
4. Inman S. Tre eksperter undersøker det positive behandlingslandskapet. OncLive. 26. februar 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Besøkt 19.juni 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Kombinasjon anastrozol og fulvestrant ved metastatisk brystkreft. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Nasjonalt Kreftinstitutt. FDA godkjenning for everolimus. Oppdatert 3. Juli 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Besøkt 19.juni 2015.
7. Us Food And Drug Administration. FDA godkjenner Ibrance for postmenopausale kvinner med avansert brystkreft. Pressemelding. 3. februar 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Besøkt 19.juni 2015.
8. Ibrance (palbociklib) kapsler . New York, NY: Pfizer, Inc; februar 2015.
9. Pfizer. Pfizer mottar amerikansk FDA akselerert godkjenning av ibrance (palbociclib): første cyclin-avhengig kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitor godkjent AV FDA. Pressemelding. 3. februar 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Besøkt 19.juni 2015.
10. Finn RS, Krone JP, Lang I, et al. Den syklinavhengige kinase 4/6-hemmeren palbociklib i kombinasjon med letrozol versus letrozol alene som førstelinjebehandling av østrogenreseptorpositiv, her2negativ, avansert brystkreft( PALOMA-1 / TRIO-18): en randomisert fase 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. Us Food And Drug Administration. Palbociklib (IBRANCE kapsler). Oppdatert 22.Februar 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Besøkt 29.februar 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib brystkreft. Søkeresultat. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Besøkt 19.Juni 2015.