borstkanker is een van de meest voorkomende kankerdiagnoses in de Verenigde Staten. Het National Cancer Institute schat dat 231.840 Amerikaanse vrouwen zullen worden gediagnosticeerd met borstkanker, en bijna 40.300 vrouwen zullen sterven aan de ziekte in 2015.1 Algemeen, 61% van de vrouwen met borstkanker worden gediagnosticeerd terwijl de ziekte is beperkt tot de borst1; voor deze vrouwen, de 5-jaar overleving is 98.6%.1 echter, voor vrouwen met gemetastaseerde borstkanker, de 5-jaars overleving sterk daalt, tot 26%.1
wanneer borstkanker zich verder uitbreidt dan de borst en de lymfeklieren naar de botten, de lever, de longen en/of de hersenen (d.w.z. stadium IV borstkanker), is systemische therapie gerechtvaardigd. Chirurgie en radiotherapie kunnen waardevolle adjuvante therapie in geselecteerde omstandigheden.2 verschillende factoren beïnvloeden de aard van systemische therapie, waaronder hormoontherapie, chemotherapie, gerichte therapieën, of een combinatie van deze behandelingen. Hoewel stadium IV borstkanker niet te genezen is, kan de behandeling helpen om de tumoren te krimpen, de symptomen te verzachten en de overleving te verlengen.2
ongeveer 66% van de vrouwen met borstkanker heeft tumorcellen die oestrogeen-en progestinereceptoren tot expressie brengen.3 patiënten met deze hormoonreceptorpositieve kankers krijgen meestal hormoontherapie. Afhankelijk van of zij premenopausal of postmenopausal zijn, kunnen de vrouwen met gevorderde borstkanker aromataseinhibitors, zoals letrozol, anastrozol, en exemestane, of andere oestrogeen-blokkerende agenten, zoals toremifene, fulvestrant, en tamoxifen ontvangen.3 voor veel vrouwen wordt hormonale therapie toegediend als een reeks enkelvoudige middelen. Voor sommigen echter, omdat het klinische voordeel van hormoontherapie enkele maanden kan duren, wordt combinatietherapie overwogen.2
recente klinische studies met behandelingscombinaties voor vrouwen met oestrogeenreceptor (ER)-Positieve borstkanker omvatten zowel anti-oestrogenen met aromataseremmers als aromataseremmers met doelgerichte middelen.In een recente fase 3 klinische studie toonde de combinatie van Anastrozol en fulvestrant een verbetering aan in progressievrije overleving (PFS) en overall survival (OS) bij postmenopauzale vrouwen met niet eerder behandelde gemetastaseerde ziekte.5
in 2012 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het beoogde middel everolimus goed voor gebruik in combinatie met exemestaan voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met gevorderde hormoonreceptor(HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker.Vergeleken met alleen exemestaan vertoonde everolimus plus exemestaan verbeterde responspercentages en PFS bij patiënten bij wie de ziekte recidiverded of refractair was voor letrozol of anastrozol.Het is van cruciaal belang dat het behandelparadigma voor postmenopauzale vrouwen met ER-Positieve borstkanker de werkzaamheid maximaliseert en de toxiciteit minimaliseert. Onderzoek blijft nieuwe therapieën identificeren, waaronder enkelvoudige middelen en combinaties die effectief en aanvaardbaar zijn voor deze patiëntenpopulatie.
Palbociclib goedgekeurd voor gemetastaseerde borstkanker
op 3 februari 2015 keurde de FDA palbociclib (Ibrance) goed; Pfizer), een oraal toegediende remmer van cyclindependent kinase (CDK) 4 en CDK6, voor gebruik in combinatie met letrozol, voor de eerstelijnsbehandeling
van postmenopauzale vrouwen met ER-positieve, her2negatieve gemetastaseerde borstkanker.7,8
de nieuwe Geneesmiddelaanvraag voor palbociclib was gebaseerd op Gegevens uit PALOMA1, een fase 2 klinisch onderzoek.7-10 Palbociclib werd goedgekeurd onder het versnelde goedkeuringsprogramma van de FDA, dat goedkeuring van een medicijn toestaat om een ernstige of levensbedreigende ziekte te behandelen op basis van klinische gegevens die aantonen dat het medicijn een effect heeft op een surrogaateindpunt dat redelijkerwijs waarschijnlijk klinisch voordeel voorspelt.Verbetering in OS is nog niet aangetoond voor palbociclib.7,10
de fabrikant moet klinische bevestigingsonderzoeken uitvoeren om de klinische voordelen van het geneesmiddel te verifiëren en te beschrijven; PALOMA-2, een klinische fase 3-bevestigingsstudie met palbociclib en Letrozol, is aan de gang.Volgens Richard Pazdur, MD, directeur van het Office of Hematology and Oncology Products in het FDA ’s Center for Drug Evaluation and Research,” biedt de toevoeging van palbociclib aan letrozol een nieuwe behandelingsoptie voor vrouwen met gemetastaseerde borstkanker. De FDA is toegewijd aan het versnellen van de marketing goedkeuring van kankermedicijnen door middel van onze versnelde goedkeuring regelgeving.”7
op 19 februari 2016 breidde de FDA de indicatie van palbociclib uit voor gebruik in combinatie met fulvestrant voor de behandeling van HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen bij wie de ziekte vorderde na endocriene therapie.Deze nieuwe indicatie werd toegekend op basis van bijgewerkte resultaten van de PALOMA-3 klinische studie, die vroeg werd gestopt toen een tussentijdse analyse een PFS van 9,5 maanden toonde met de palbociclib combinatie vergeleken met 4,6 maanden met fulvestrant plus placebo (hazard ratio , 0,64%; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,36-0,59; P <.001).11
werkingsmechanisme
Palbociclib is een remmer van de enzymen CDK4 en CDK6. Geactiveerd door D-type cyclins, bevorderen CDK4 en CDK6 cel-cyclusingang door retinoblastoomproteã ne en andere proteã nen te phosphorylating om celovergang van de fase G1 aan de fase S in de celcyclus in werking te stellen.In preklinische studies verminderde palbociclib de groei van ER-positieve borstkankercellijnen door te voorkomen dat cellen van de G1-fase overgaan in de S-fase.8 Studies met behulp van een patiënt-afgeleid ER-Positieve borstkanker xenotransplantaat model aangetoond dat palbociclib gecombineerd met letrozol verbeterde de remming van retinoblastoom fosforylatie en tumorgroei vergeleken met elke drug alleen.8
dosering en toediening
geformuleerd als een orale capsule, wordt palbociclib toegediend in combinatie met letrozol. De aanbevolen aanvangsdosis van palbociclib is 125 mg eenmaal daags gedurende 21 dagen van een cyclus van 28 dagen. Letrozol 2,5 mg eenmaal daags moet continu gedurende de 28-daagse cyclus worden gegeven. Patiënten moeten hun doses palbociclib en letrozol elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen.8
Palbociclib capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt en met voedsel worden toegediend.8
PALOMA-1: Een fase 2 klinisch onderzoek
de werkzaamheid en veiligheid van palbociclib in combinatie met letrozol werden aangetoond in PALOMA-1, een gerandomiseerd open-label klinisch onderzoek.Aan deze multicenter studie namen 165 postmenopauzale vrouwen deel met ER-positieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker.In totaal werden 84 patiënten gerandomiseerd naar palbociclib 125 mg eenmaal daags oraal gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling.8,10 Letrozol werd continu gegeven gedurende de cyclus van 28 dagen in een dosis van 2,5 mg eenmaal daags. In totaal kregen 81 patiënten alleen letrozol (2,5 mg eenmaal daags). Patiënten zetten de behandeling voort tot de ziekte verergert, de toxiciteit onbeheersbaar is of de toestemming wordt ingetrokken.8,10
het primaire eindpunt van de klinische studie was door onderzoekers beoordeelde PFS. Andere eindpunten waren OS, totaal responspercentage en veiligheid.De mediane duur van de patiënten follow-up was 29,6 maanden in de palbociclib plus letrozol groep versus 27,9 maanden in de letrozolealon groep.10
In het klinische onderzoek met PALOMA-1 was de mediane leeftijd van de patiënten 63 jaar (spreiding, 38-89 jaar). In totaal was 90% van de patiënten Blank en hadden alle patiënten een oostelijke coöperatieve Oncologiegroep performance status van 0 of 1. Bovendien kreeg 43% van de patiënten chemotherapie in de adjuvante setting en 33% van de patiënten kreeg hormonale therapie in de neoadjuvante of adjuvante setting.Bijna 50% van de patiënten had geen systemische therapie gekregen voor borstkanker in een vroeg stadium. Daarnaast had 98% van de patiënten een gemetastaseerde ziekte, 48% een viscerale ziekte en 19% Een alleen – botziekte.Tabel 1 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van het PALOMA-1-onderzoek. De combinatie van palbociclib en letrozol vertoonde superieure PFS vergeleken met letrozol alleen – respectievelijk 20,2 maanden versus 10,2 maanden (HR, 0,49; 95% BI, 0,32-0,75).Bovendien was het door de onderzoeker beoordeelde totale responspercentage bij vrouwen met meetbare ziekte hoger met palbociclib plus letrozol vergeleken met letrozol alleen (respectievelijk 55% versus 39%). Op het moment van de definitieve analyse van PFS-gegevens waren de OS-gegevens nog niet rijp.8
bijwerkingen
de veiligheidsgegevens voor palbociclib plus letrozol zijn afgeleid van de klinische studie PALOMA-1, waaraan 83 patiënten met ER-positieve gevorderde borstkanker deelnamen die palbociclib plus letrozol kregen. De mediane duur van blootstelling aan palbociclib in dit onderzoek was 13,8 maanden.8
bij patiënten die palbociclib plus letrozol kregen, vereiste 36% dosisverlagingen vanwege een bijwerking van welke graad dan ook; in dit onderzoek waren geen dosisverlagingen toegestaan voor letrozol. Graad ≥ 3 neutropenie werd onder controle gehouden door dosisverlagingen en/of dosisuitstel, of door tijdelijk staken van de behandeling. Permanente stopzetting van de behandeling als gevolg van een bijwerking was vereist bij 8% van de patiënten die palbociclib plus letrozol kregen; dit omvatte neutropenie (6%), asthenie (1%) en vermoeidheid (1%).; dit beëindigingspercentage was 3% onder patiënten die alleen letrozol kregen.8
bijwerkingen van welke graad dan ook die werden gemeld bij ≥10% van de patiënten die palbociclib plus letrozol kregen, waren neutropenie, leukopenie, vermoeidheid, anemie, bovenste luchtweginfectie, misselijkheid, stomatitis, alopecia, diarree, trombocytopenie, verminderde eetlust, braken, asthenie, perifere neuropathie en epistaxis (Tabel 2).8
ernstige bijwerkingen bij patiënten die palbociclib plus letrozol kregen, waren longembolie (4%) en diarree (2%). Daarnaast werd een verhoogde incidentie van infecties waargenomen met palbociclib plus letrozol (55%) vergeleken met alleen letrozol (34%).8
Palbociclib heeft geen contra-indicaties.
geneesmiddelinteracties
wanneer gelijktijdig toegediend met sterke cytochroom (CY) P3A-remmers (bijv. ketoconazol), dient de dosis palbociclib te worden verlaagd tot 75 mg eenmaal daags.Het gelijktijdig gebruik van palbociclib met sterke CYP3A4-inductoren, zoals fenytoïne en rifampine, dient te worden vermeden.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Graad 3 (57%) of 4 (5%) neutropenie werd waargenomen bij patiënten die palbociclib plus letrozol kregen in de klinische studie PALOMA-1. De mediane tijd tot neutropenie was 15 dagen. De mediane duur van graad ≥3 neutropenie was 7 dagen.8
volledige bloedtellingen dienen te worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling met palbociclib en aan het begin van elke cyclus, alsook op dag 14 van de eerste 2 cycli. Onderbreking van de dosis, verlaging van de dosis of vertraging bij het starten van de behandelingscycli wordt aanbevolen voor patiënten met neutropenie graad 3 of 4.8
infecties. Patiënten die palbociclib plus letrozol kregen, meldden hogere percentages infecties in vergelijking met patiënten die alleen letrozol kregen in het PALOMA-1-onderzoek. Graad 3 of 4 infecties traden op bij 5% van de patiënten met de combinatie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie.8
longembolie. In PALOMA-1 werd longembolie waargenomen bij 5% van de patiënten die palbociclib plus letrozol kregen versus 0% van de patiënten die alleen letrozol kregen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op longembolie.8
embryofoetale toxiciteit. Op basis van het werkingsmechanisme en de bevindingen in dierstudies kan palbociclib foetale schade veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met palbociclib en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap. Vrouwen die zwanger zijn tijdens de behandeling met palbociclib dienen geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren voor de foetus.8
moeders die borstvoeding geven. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vrouwen die borstvoeding geven moeten stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met palbociclib, omdat veel geneesmiddelen in de melk worden uitgescheiden.
gebruik bij kinderen. De veiligheid en werkzaamheid van palbociclib zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.
geriatrisch gebruik. Er werden geen algemene verschillen in de veiligheid of werkzaamheid van palbociclib waargenomen tussen patiënten ≥65 jaar en jongere patiënten.8
nierinsufficiëntie. Lichte en matige nierinsufficiëntie had geen effect op de blootstelling aan palbociclib. De farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.8
leverinsufficiëntie. Lichte leverinsufficiëntie had geen effect op de blootstelling aan palbociclib. De farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie.8
conclusie
Palbociclib is een nieuw werkingsmechanisme voor oudere patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Het is getoond om PFS te verbeteren wanneer gecombineerd met letrozole in postmenopausal vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve geavanceerde borstkanker. In de Verenigde Staten, is palbociclib de eerste inhibitor van CDK4 en CDK6 om FDA goedkeuring voor gebruik in deze subgroep van patiënten te ontvangen.Er worden klinische studies uitgevoerd om de werkzaamheid van palbociclib verder te evalueren bij patiënten met ER-Positieve borstkanker en bij andere tumortypen, waaronder hematologische maligniteiten.Huidige klinische studies bij patiënten met ER-Positieve borstkanker combineren palbociclib met hormoontherapie in de adjuvante setting, en met fulvestrant bij patiënten met gevorderde borstkanker na falen van eerdere hormoontherapie.11
1. National Cancer Institute. SEER stat factsheets: borstkanker. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Geraadpleegd Op 19 Juni 2015.
2. American Cancer Society. Behandeling van invasieve borstkanker, per stadium. Herzien Op 10 Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
3. American Cancer Society. Hormoontherapie voor borstkanker. Herzien Op 10 Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
4. Inman S. drie experts onderzoeken het ER-positieve behandelingslandschap. OncLive. 26 februari 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combinatie anastrozol en fulvestrant bij gemetastaseerde borstkanker. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. National Cancer Institute. FDA goedkeuring voor everolimus. Bijgewerkt Op 3 Juli 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
7. Us Food and Drug Administration. FDA keurt Ibrance goed voor postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker. Persbericht. 3 februari 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
8. Ibrance (palbociclib) capsules . New York, NY: Pfizer, Inc; februari 2015.
9. Pfizer. Pfizer krijgt versnelde goedkeuring van Ibrance (palbociclib)van de Amerikaanse FDA: eerste cyclin-afhankelijke kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitor goedgekeurd door de FDA. Persbericht. 3 februari 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Geraadpleegd op 19 juni 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. De cyclin-afhankelijke kinase 4/6-remmer palbociclib in combinatie met letrozol versus letrozol alleen als eerstelijnsbehandeling van oestrogeenreceptorpositieve, Her2negatieve, gevorderde borstkanker (PALOMA-1/TRIO-18): een gerandomiseerde fase 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. Us Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE capsules). Bijgewerkt Op 22 Februari 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Geraadpleegd op 29 februari 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib borstkanker. Zoekresultaat. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Geraadpleegd Op 19 Juni 2015.