Vitamine B12 in type 2 diabetespatiënten behandeld met metformine / Endocrinología y Nutrición (Engelse editie))

Inleiding

vitamine B12-deficiëntie komt relatief vaak voor, vooral bij ouderen.1,2 de klinische symptomen zijn voornamelijk hematologisch en neuropsychiatrisch van aard en kunnen soms moeilijk te detecteren zijn. Vitamine B12 deficiëntie is meestal te wijten aan vitamine malabsorptie als gevolg van verschillende oorzaken, waaronder de klassieke pernicieuze anemie (PA).1,2

al in 1971 werd gemeld dat 4 (5.6%) van de 71 diabetespatiënten die langdurig met metformine werden behandeld, hadden lage plasmaspiegels van vitamine B12 als gevolg van een verminderde absorptie.3 verschillende rapporten die deze associatie bevestigen zijn vervolgens gepubliceerd. Echter, voor zover wij weten (en een zoekopdracht op MEDLINE) zijn er in Spanje geen observationele studies uitgevoerd waarin patiënten met type 2 diabetes werden vergeleken die wel en niet met metformine werden behandeld.

methoden

een observationele, cross-sectionele studie werd uitgevoerd bij opeenvolgende patiënten met diabetes mellitus type 2 die behandeld werden met geneesmiddelen in twee interne medische klinieken van een ziekenhuis van het eerste niveau in het noorden van de provincie Cáceres. Plasmaspiegels van vitamine B12 werden bij alle patiënten gemeten. Vitamine B12 deficiëntie werd gedefinieerd als niveaus lager dan 197pg / mL (de ondergrens van normaal in ons laboratorium). Patiënten met vitamine B12-deficiëntie werden gevraagd naar hun voedingsgewoonten en antipariëtale cellen en anti-intrinsieke factor antilichamen werden gemeten. Een endoscopie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal werd ook uitgevoerd om atrofische chronische gastritis uit te sluiten wanneer het geïndiceerd werd geacht en met toestemming van de patiënt. PA werd gediagnosticeerd op basis van plasmaspiegels van vitamine B12 lager dan 197pg/mL, de aanwezigheid van anti-intrinsieke factor antilichamen en/of atrofische chronische gastritis in maagbiopten, en de respons op behandeling met vitamine B12 bij patiënten met hematologische of neurologische aanwijzingen voor PA.1,2

statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van een Chi-kwadraat test, en een Fisher exact test wanneer een van de verwachte waarden lager was dan 5, om verhoudingen te vergelijken, en een Student ‘ s t-test voor middelenvergelijking. Een waarde van P

0,05 werd statistisch significant geacht.Resultaten

de studiesteekproef bestond uit 114 patiënten, van wie 5 (4,4%) werden uitgesloten vanwege de diagnose PA. De kenmerken van patiënten behandeld en niet behandeld met metformine worden vermeld in Tabel 1. Bij de met metformine behandelde patiënten was de gemiddelde behandelingstijd 43.5 maanden (waaier 6-200 maanden) en gemiddelde dosis 1779mg/dag (waaier 425–2550mg/dag). Patiënten behandeld met metformine hadden significant lagere plasmaspiegels van vitamine B12 (393,5±184,2 versus 509±176,4 pg/mL, p=0,0008). Bij zeven (8,6%) van de 81 patiënten die met metformine werden behandeld en bij geen van de 28 patiënten die metformine kregen, was de plasmaspiegel van vitamine B12 lager dan 197pg/mL. Geen patiënt met vitamine B12 deficiëntie (met uitzondering van die gediagnosticeerd met pernicieuze anemie) had macrocytische anemie, neuropathie, of cognitieve stoornis.

er werd geen correlatie gevonden tussen de dosis metformine en de vitamine B12-spiegels in het plasma (r=-0,02, p=0.45) of tussen de behandelingstijd met metformine en de plasmaspiegels van vitamine B12 (r=0,15, p=0,78). Bij de patiënten die werden behandeld met metformine was er geen significant verschil in de plasmaspiegels van vitamine B12 tussen degenen die wel en niet een protonpompremmer (ppi) innamen (409,4±205,3 versus 385,5±174,1 pg/mL, p=0,58).

discussie

metformine veroorzaakt vitamine B12 malabsorptie.2,3 de absorptie van vitamine B12 gebonden aan intrinsieke factor geproduceerd uit ileum is calciumafhankelijk. Calcium in het ileale lumen verhoogt de opname van het vitamine B12-intrinsieke factorcomplex door de ileale celreceptor en metformine vermindert de beschikbaarheid van calcium op het ileale niveau.Verschillende studies, waaronder het huidige onderzoek, ondersteunen het verband tussen metforminetherapie en verlaagde plasmaspiegels van vitamine B12. Een studie gepubliceerd in 1976 rapporteerde lage Plasma vitamine B12 spiegels bij 5 (16,7%) van de 30 diabetespatiënten behandeld met metformine.In een ander retrospectief onderzoek hadden patiënten die werden behandeld met metformine significant lagere plasmaspiegels van vitamine B12 (496 versus 637 pg/mL).In een groot observationeel onderzoek had 5,8% van de diabetespatiënten ouder dan 50 jaar die gemiddeld 5 jaar met metformine werden behandeld vitamine B12-deficiëntie, tegenover 2,4% van de diabetespatiënten die geen metformine kregen.In een prospectief onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die met insuline werden behandeld, had 9,9% van de patiënten die metformine kregen in doses van 2.550 mg/dag gedurende langer dan 4 jaar een vitamine B12-spiegel van minder dan 150pmol/L (200pg/mL), vergeleken met 2,7% van de patiënten die placebo kregen.8 Deze resultaten kunnen als vergelijkbaar met die van deze studie worden beschouwd.

het effect van metformine op de afname van de vitamine B12-spiegels in plasma is niet van voorbijgaande aard en lijkt toe te nemen met de duur van de behandeling.Een progressieve afname in de tijd (gedurende meer dan 4 jaar follow-up) van de gemiddelde vitamine B12-spiegels in plasma is gemeld bij patiënten die werden behandeld met metformine.Een case-control studie toonde een verband aan tussen vitamine B12-deficiëntie en de dosis en duur van de behandeling met metformine.In tegenstelling, onze studie vond geen correlatie tussen de dosering en de duur van de behandeling met metformine en plasma vitamine B12 niveaus. Er dient echter opgemerkt te worden dat kortdurende behandeling met metformine de vitamine B12-spiegels al verlaagt. In een 6 maanden durend onderzoek veroorzaakte behandeling met metformine een gemiddelde verlaging van de vitamine B12-spiegel met 20 µg/mL.Een aanvullend onderzoek van 16 weken toonde ook een verlaging van 14% van de plasmaspiegels van vitamine B12 aan.Het gebruik van PPI ‘ s is ook geassocieerd met vitamine B12-deficiëntie.Remming van de zuursecretie belemmert de afgifte van vitamine B12 uit voedsel.13 echter, onze studie vond geen negatieve impact van de behandeling met PPI ‘ s op plasma vitamine B12 niveaus. Deze vaststelling stemt overeen met de bevindingen in een andere studie.9

alle patiënten in deze studie met vitamine B12-deficiëntie geassocieerd met metformine hadden zogenaamde “asymptomatische” deficiëntie (gedefinieerd als lage Plasma vitamine B12-spiegels zonder geassocieerde macrocytische anemie, neuropathie of cognitieve stoornissen).1,2 deze deficiëntie is echter niet altijd asymptomatisch. In een reeks van 10 patiënten met vitamine B12-deficiëntie geassocieerd met metformine hadden 9 patiënten lichte anemie en 3 patiënten hadden perifere neuropathie.14 geïsoleerde gevallen van patiënten met symptomatische vitamine B12-deficiëntie geassocieerd met metformine zijn ook gemeld.Er is geen overeenstemming over de vraag of patiënten met “asymptomatische” vitamine B12-deficiëntie moeten worden behandeld.1,2 er zijn tekenen van vitamine B12-deficiëntie, met name neurologische symptomen, die moeilijk te diagnosticeren zijn en onomkeerbaar kunnen worden.2 daarnaast wordt vitamine B12-deficiëntie steevast geassocieerd met verhoogde homocysteïnespiegels8,11 en hun potentieel schadelijke gevolgen.16,17 aan de andere kant toonde één studie geen verbetering van de cognitieve functie aan na toediening van vitamine B12 aan oudere patiënten met een lichte vitamine B12-deficiëntie.18

een aanvullend begrip, functionele vitamine B12-deficiëntie, wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van normale vitamine B12-spiegels samen met verhoogde plasmaspiegels van methylmalonzuur en is gebaseerd op het feit dat vitamine B12-deficiëntie steevast leidt tot verhoogde methylmalonzuurspiegels.19-21 zo ‘ n functionele deficiëntie is geassocieerd met neuropathie en bloedarmoede.Een verhoogde frequentie van neuropathie is onlangs gemeld bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en deze functionele deficiëntie, evenals een verbetering van neuropathie na toediening van vitamine B12 en de normalisatie van de plasmaspiegels van methylmalonzuur.21

er is geen overeenstemming over het gemak van regelmatige metingen van de vitamine B12-spiegels in plasma bij patiënten die behandeld worden met metformine.8,9,14,15,22 Er bestaat ook controverse over de behandeling van patiënten met vitamine B12-deficiëntie geassocieerd met metformine, en sommige auteurs suggereren zelfs dat metformine moet worden gestaakt. In overeenstemming met andere auteurs 3,8 vinden we het passend om regelmatig de plasma vitamine B12 spiegels te meten bij patiënten die behandeld worden met metformine,hoewel andere auteurs dergelijke metingen afraden.Bovendien vinden wij het aangewezen om de behandeling met metformine voort te zetten bij patiënten met vitamine B12-deficiëntie en dergelijke patiënten te behandelen met orale of intramusculaire vitamine B12, zelfs als de deficiëntie “asymptomatisch”is. In onze ervaring (gegevens niet verzameld in de studie) en die van andere auteurs,14 Plasma vitamine B12 niveaus gemakkelijk genormaliseerd na de toediening van orale of intramusculaire vitamine B12. Deze aanpak is gebaseerd op de voordelen van metformine voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en op het feit dat de behandeling met vitamine B12 eenvoudig, goedkoop en veilig is en ook potentiële voordelen heeft.1,2 orale calciumsupplementen kunnen vitamine B12 malabsorptie geïnduceerd door metformine omkeren en kunnen een behandelingsoptie zijn.4

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.