rak piersi jest jedną z najczęstszych diagnoz nowotworowych w Stanach Zjednoczonych. National Cancer Institute szacuje, że 231 840 amerykańskich kobiet zostanie zdiagnozowanych z rakiem piersi, a prawie 40 300 kobiet umrze z powodu tej choroby w 2015 r. 1 Ogólnie 61% kobiet z rakiem piersi jest diagnozowanych, podczas gdy choroba ogranicza się do piersi1; dla tych kobiet 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi 98,6%.1 jednak u kobiet z przerzutowym rakiem piersi wskaźnik przeżycia 5 lat gwałtownie spada, do 26%.1
gdy rak piersi rozprzestrzenia się poza pierś i węzły chłonne do kości, wątroby, płuc i (lub) mózgu (tj. w stadium IV raka piersi), uzasadnione jest leczenie systemowe. Chirurgia i radioterapia mogą być cenne leczenie wspomagające w wybranych okolicznościach.2 różne czynniki wpływają na charakter terapii systemowej, która obejmuje terapię hormonalną, chemioterapię, terapie celowane lub niektóre kombinacje tych zabiegów. Chociaż stadium IV raka piersi nie jest uleczalne, leczenie może pomóc zmniejszyć guzy, łagodzi objawy i przedłużyć przeżycie.2
około 66% kobiet z rakiem piersi ma komórki nowotworowe, które wyrażają receptory estrogenu i progestagenu.3 pacjenci z tymi nowotworami z dodatnim receptorem hormonalnym najczęściej otrzymują terapię hormonalną. W zależności od tego, czy są one przed menopauzą, czy po menopauzie, kobiety z zaawansowanym rakiem piersi mogą otrzymywać inhibitory aromatazy, takie jak letrozol, anastrozol i eksemestan, lub inne leki blokujące estrogeny, takie jak toremifen, fulwestrant i tamoksyfen.3 dla wielu kobiet terapia hormonalna jest podawana jako seria pojedynczych środków. Dla niektórych jednak, ponieważ korzyści kliniczne terapii hormonalnej może wymagać kilku miesięcy, terapia skojarzona jest brana pod uwagę.2
ostatnie badania kliniczne kombinacji leczenia dla kobiet z receptorem estrogenowym (ER)-dodatnim rakiem piersi obejmowały antyestrogeny z inhibitorami aromatazy, a także inhibitory aromatazy z ukierunkowanymi środkami.4 w niedawnym badaniu klinicznym III fazy skojarzenie anastrozolu i fulwestrantu wykazało poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) u kobiet po menopauzie z wcześniej nieleczoną chorobą z przerzutami.5
w 2012 r.amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) zatwierdziła środek docelowy ewerolimus do stosowania w połączeniu z eksemestanem w leczeniu kobiet po menopauzie z zaawansowanym receptorem hormonalnym(HR), HER2-ujemnym rakiem piersi.W porównaniu z samym eksemestanem, ewerolimus i eksemestan wykazywały lepsze wskaźniki odpowiedzi i PFS u pacjentów, u których choroba nawróciła lub była oporna na letrozol lub anastrozol.
istotne jest, aby paradygmat leczenia kobiet po menopauzie z ER-dodatnim rakiem piersi maksymalizował skuteczność i minimalizował toksyczność. Nadal prowadzone są badania nad identyfikacją nowych terapii, w tym pojedynczych leków i kombinacji, które są skuteczne i tolerowane dla tej populacji pacjentów.
Palbociclib zatwierdzony na raka piersi z przerzutami
w dniu 3 lutego 2015 r. FDA zatwierdziła palbociclib (Ibrance; Pfizer), doustny inhibitor niezależnej od cyklu kinazy (CDK) 4 i CDK6, do stosowania w skojarzeniu z letrozolem, w leczeniu pierwszego rzutu
kobiet po menopauzie z ER-dodatnim, Her2negatywnym rakiem piersi z przerzutami.7,8
nowy wniosek o podanie palbociklibu oparto na danych z badania klinicznego II Fazy PALOMA1.7-10 Palbociclib został zatwierdzony w ramach programu przyspieszonego zatwierdzania FDA, który umożliwia zatwierdzenie leku w leczeniu poważnej lub zagrażającej życiu choroby w oparciu o dane kliniczne wykazujące, że lek ma wpływ na zastępczy punkt końcowy, który jest rozsądnie prawdopodobny do przewidywania korzyści klinicznych.Nie wykazano jeszcze poprawy w OS dla palbociklibu.7,10
producent musi przeprowadzić potwierdzające badania kliniczne w celu zweryfikowania i opisania korzyści klinicznych7; PALOMA-2, potwierdzające badanie kliniczne fazy 3 z palbocyklobem i letrozolem, jest w toku.9
według Richarda PAZDURA, MD, Dyrektora Biura Hematologii i produktów onkologicznych w Centrum Oceny i badań Leków FDA, ” dodanie palbociclib do letrozolu zapewnia nową opcję leczenia kobiet z przerzutowym rakiem piersi. FDA jest zobowiązana do przyspieszenia zatwierdzania leków na raka poprzez nasze przyspieszone przepisy zatwierdzania.”7
w dniu 19 lutego 2016 r. FDA rozszerzyła wskazanie palbociklibu do stosowania w połączeniu z fulwestrantem w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z HR-dodatnim, HER2-ujemnym u kobiet, u których choroba postępowała po terapii endokrynologicznej.To nowe wskazanie przyznano na podstawie zaktualizowanych wyników badania klinicznego PALOMA-3, które przerwano wcześnie, gdy analiza okresowa wykazała, że PFS wynosił 9,5 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania palbocyklbu w porównaniu z 4,6 miesiąca w przypadku stosowania fulwestrantu w skojarzeniu z placebo (współczynnik ryzyka , 0,64%; 95% przedział ufności , 0,36-0,59; P <.001).
mechanizm działania
palbocyklib jest inhibitorem enzymów CDK4 i CDK6. Aktywowane przez cykliny typu D, CDK4 i CDK6 promują wejście do cyklu komórkowego przez fosforylowanie białka siatkówki i innych białek w celu zainicjowania przejścia komórki z fazy G1 do fazy s w cyklu komórkowym.W badaniach przedklinicznych palbocyklin zmniejszał wzrost linii komórkowych raka piersi ER-dodatnich, zapobiegając przechodzeniu komórek z fazy G1 do fazy S.8 badania z zastosowaniem modelu KSENOGENICZNEGO raka piersi ER-dodatniego wykazały, że palbociklib w połączeniu z letrozolem nasilał hamowanie fosforylacji siatkówki i wzrostu guza w porównaniu z każdym lekiem w monoterapii.
Dawkowanie i podawanie
Palbocyklin podawany jest w postaci kapsułek doustnych w skojarzeniu z letrozolem. Zalecana dawka początkowa palbocyklbu wynosi 125 mg raz na dobę przez 21 dni 28-dniowego cyklu. Letrozol w dawce 2,5 mg raz na dobę należy podawać w sposób ciągły przez cały 28-dniowy cykl. Pacjenci powinni przyjmować dawki palbocyklibu i letrozolu w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia.8
kapsułki Palbociclib należy połykać w całości i podawać z jedzeniem.
PALOMA-1: badanie kliniczne II Fazy
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem wykazano w randomizowanym otwartym badaniu klinicznym PALOMA-1.W tym wieloośrodkowym badaniu wzięło udział 165 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami ER-dodatnim i HER2-ujemnym.8,12 ogółem, 84 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej palbociclib w dawce 125 mg raz na dobę doustnie przez 21 kolejnych dni, a następnie 7 dni przerwy w leczeniu.Letrozol podawano w sposób ciągły przez cały 28-dniowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Ogółem 81 pacjentów otrzymywało sam letrozol (2,5 mg raz na dobę). Pacjenci kontynuowali leczenie do czasu postępującej choroby, niemożliwej do opanowania toksyczności lub wycofania zgody.8, 10
głównym punktem końcowym badania klinicznego była ocena PFS. Inne punkty końcowe obejmowały OS, ogólny wskaźnik odpowiedzi i bezpieczeństwo.8,10 mediana czasu trwania obserwacji pacjentów wynosiła 29,6 miesięcy w grupie otrzymującej palbocyklib i letrozol w porównaniu do 27,9 miesięcy w grupie otrzymującej letrozolealon.
w badaniu klinicznym PALOMA-1 mediana wieku pacjentów wynosiła 63 lata (zakres, 38-89 lat). Ogółem 90% pacjentów było rasy kaukaskiej, a wszyscy pacjenci mieli status sprawności wschodniej grupy onkologicznej równy 0 LUB 1. Ponadto, 43% pacjentów otrzymywało chemioterapię w leczeniu adiuwantowym, a 33% pacjentów otrzymywało terapię hormonalną w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym.8 prawie 50% pacjentek nie otrzymywało terapii układowej we wczesnym stadium raka piersi. Ponadto u 98% pacjentów wystąpiła choroba przerzutowa, u 48% choroba trzewna, a u 19% choroba wyłącznie kostna.
w tabeli 1 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności badania PALOMA-1. Skojarzenie palbocykllibu i letrozolu wykazało lepsze PFS w porównaniu z samym letrozolem—odpowiednio 20,2 miesiąca w porównaniu z 10,2 miesiąca (HR, 0,49; 95% CI, 0,32-0,75).Ponadto, oceniany przez badacza ogólny odsetek odpowiedzi u kobiet z mierzalną chorobą był wyższy w przypadku palbocykllibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu z samym letrozolem (odpowiednio 55% vs 39%). W momencie ostatecznej analizy danych dotyczących PFS dane dotyczące OS nie były dojrzałe.8
działania niepożądane
dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania palbocyklbu i letrozolu pochodzą z badania klinicznego PALOMA-1, w którym uczestniczyło 83 pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z ER-dodatnim, którzy otrzymywali palbocyklbu i letrozolu. Mediana czasu ekspozycji na palbocyklib w tym badaniu wynosiła 13,8 miesiąca.
wśród pacjentów, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem, konieczne było zmniejszenie dawki o 36% Z powodu działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia; w tym badaniu nie było dozwolone zmniejszenie dawki letrozolu. Neutropenię stopnia ≥3 opanowano poprzez zmniejszenie dawki i (lub) opóźnienie dawki lub czasowe przerwanie leczenia. U 8% pacjentów, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem, konieczne było trwałe przerwanie leczenia w wyniku działania niepożądanego; obejmowały one neutropenię (6%), astenię (1%) i zmęczenie (1%).; ten wskaźnik przerwania leczenia wynosił 3% wśród pacjentów, którzy otrzymywali letrozol w monoterapii.
działania niepożądane dowolnego stopnia, zgłaszane u ≥10% pacjentów otrzymujących palbocyklinę w skojarzeniu z letrozolem, obejmowały neutropenię, leukopenię, zmęczenie, niedokrwistość, zakażenia górnych dróg oddechowych, nudności, zapalenie jamy ustnej, łysienie, biegunkę, małopłytkowość, zmniejszenie apetytu, wymioty, astenię, neuropatię obwodową i krwawienie z nosa (Tabela 2).8
do ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących palbociklib w skojarzeniu z letrozolem należały zatorowość płucna (4%) i biegunka (2%). Ponadto zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakażeń w przypadku stosowania palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem (55%) w porównaniu z samym letrozolem (34%).
Palbociclib nie ma przeciwwskazań.
interakcje z innymi lekami
w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu (CY) P3A (np. ketokonazolem), dawkę palbocykllibu należy zmniejszyć do 75 mg raz na dobę.
należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak fenytoina i ryfampicyna.
ostrzeżenia i środki ostrożności
Neutropenia. Neutropenię stopnia 3. (57%) lub 4. (5%) obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem w badaniu klinicznym PALOMA-1. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii wynosiła 15 dni. Mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 7 dni.
przed rozpoczęciem leczenia palbocyklamib i na początku każdego cyklu, a także w 14.dniu pierwszych 2 cykli, należy monitorować pełną morfologię krwi. U pacjentów z neutropenią stopnia 3.lub 4. zaleca się przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub opóźnienie rozpoczęcia cykli leczenia.8
W badaniu PALOMA-1 pacjenci, którzy otrzymywali palbociclib w skojarzeniu z letrozolem, zgłaszali wyższy odsetek zakażeń w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali letrozol w monoterapii. Zakażenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5% pacjentów stosujących leczenie skojarzone. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia.8
zatorowość płucna. W badaniu PALOMA-1 zatorowość płucna obserwowano u 5% pacjentów, którzy otrzymywali palbociclib w skojarzeniu z letrozolem, w porównaniu do 0% pacjentów, którzy otrzymywali sam letrozol. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia zatoru płucnego.8
toksyczność dla zarodka i płodu. Opierając się na mechanizmie działania oraz wynikach badań na zwierzętach, palbociklib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety o potencjale rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia palbocyklamibem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
stosowanie w określonych populacjach
ciąża. Kobiety, które są w ciąży podczas przyjmowania palbociclibu, powinny zostać poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.8
matki karmiące. Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka kobiecego. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią podczas leczenia palbociklib, ponieważ wiele leków jest wydzielanych z mlekiem.8
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności palbocykllibu u dzieci.8
Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności stosowania palbocykllibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat i młodszymi pacjentami.8
zaburzenia czynności nerek. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Farmakokinetyka leku nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
zaburzenia czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
wniosek
Palbociklib stanowi nowy mechanizm działania u starszych pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Wykazano, że poprawia PFS w połączeniu z letrozolem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi ER-dodatnim, HER2-ujemnym. W Stanach Zjednoczonych palbociklib jest pierwszym inhibitorem CDK4 i CDK6, który uzyskał zatwierdzenie FDA do stosowania w tej podgrupie pacjentów.
trwają badania kliniczne mające na celu dalszą ocenę skuteczności palbociklibu u pacjentów z rakiem piersi z ER-dodatnim, a także u innych typów nowotworów, w tym nowotworów hematologicznych.Obecne badania kliniczne u pacjentek z ER-dodatnim rakiem piersi łączą palbocyklib z terapią hormonalną w leczeniu uzupełniającym oraz fulwestrant u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi po niepowodzeniu wcześniejszej terapii hormonalnej.11
1. National Cancer Institute. Jasnowidz: rak piersi. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. 19.06.10, 19: 00
2. American Cancer Society. Leczenie inwazyjnego raka piersi, etap. Data Aktualizacji: 10 Czerwca 2015 R. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. dostęp 19 czerwca 2015.
3. American Cancer Society. Terapia hormonalna raka piersi. Data Aktualizacji: 10 Czerwca 2015 R. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. dostęp 19 czerwca 2015.
4. Inman S. trzech ekspertów bada er-pozytywny krajobraz leczenia. OncLive. 26 lutego 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. dostęp 19 czerwca 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Połączenie anastrozolu i fulwestrantu w przerzutowym raku piersi. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. National Cancer Institute. Zatwierdzenie przez FDA ewerolimusu. Aktualizacja: 3 Lipca 2013 www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. dostęp 19 czerwca 2015.
7. US Food and Drug Administration. FDA zatwierdza Ibrance dla kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Informacja prasowa. 3 lutego 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. dostęp 19 czerwca 2015.
8. Ibrance (palbociclib) kapsułki . Nowy Jork, NY: Pfizer, Inc; luty 2015.
9. Pfizer. Pfizer otrzymuje przyspieszone zatwierdzenie Ibrance przez FDA (palbociclib): pierwszy inhibitor kinazy zależnej od cyklin 4/6 (CDK 4/6) zatwierdzony przez FDA. Informacja prasowa. 3 lutego 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. dostęp 19 czerwca 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I i in. Inhibitor kinazy 4/6 zależnej od cyklin w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu z samym letrozolem jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym, Her2negatywnym (PALOMA-1 / TRIO-18): randomizowane badanie fazy 2. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE capsules). Aktualizacja 22 Lutego 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. dostęp 29 lutego 2016.
12. ClinicalTrials.gov. rak piersi Palbociclib. Wyniki wyszukiwania. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. 19.06.10, 19: 00