podziel się
Autor: Heesun J. Rogers, MD, PhD, and Alan E. Lichtin, MD
przełom w zrozumieniu patogenezy zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) nastąpił wraz z odkryciem ADAMTS13 (Dezintegryny i metaloproteinazy z motywem Trombospondyny typu 1, członek 13), białka osocza, które rozszczepia czynnik von Willebranda, który oddziałuje z płytkami krwi w celu promowania krzepnięcia krwi. W przypadku braku ADAMTS13, niezwykle duże multimery czynnika von Willebranda mogą gromadzić się i wywoływać wewnątrznaczyniową agregację płytek krwi i mikrotrombozę, powodując objawy przedmiotowe i podmiotowe TTP.
ta wiedza ma praktyczne zastosowania: możemy teraz zmierzyć aktywność ADAMTS13, inhibitor ADAMTS13 i przeciwciała przeciwko ADAMTS13, aby pomóc nam zdiagnozować TTP i odróżnić go od innych form mikroangiopatii zakrzepowej, takich jak zespół hemolityczno-mocznicowy, które mają podobne objawy, ale wymagają innego leczenia.
w tym artykule opisano typowe prezentacje ostrego i nawracającego TTP; rolę badań laboratoryjnych, w tym testu ADAMTS13;oraz sposób zarządzania tym stanem.
wysokie ryzyko śmierci bez wymiany osocza
TTP charakteryzuje się rozsianym mikrotrombiem złożonym z aglutynowanych płytek krwi i czynnikiem von Willebranda w małych naczyniach. Uszkodzenie tkanek przez mikrotrombi może powodować małopłytkowość, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i niewydolność wielonarządową.
nieleczona TTP ma śmiertelność około 90 procent. Szybka diagnoza i szybkie rozpoczęcie codziennej terapeutycznej wymiany osocza może poprawić tę poważną perspektywę.
niedobór ADAMTS13 może być nabyty lub wrodzony
rozpoznawane są dwie główne postacie TTP z niedoborem ADAMTS13 i zakrzepicą mikronaczyniową:
nabyty TTP, bardziej powszechna postać, szczyty częstości występowania między 30 a 50 rokiem życia. Częściej dotyka kobiety, szczególnie w trakcie i po ciąży (jej częstość występowania szacowana jest na 1 na 25 000 ciąż) oraz Afroamerykanów. Nabyte TTP mogą być:
- pierwotne (idiopatyczne lub autoprzeciwciał), związane z ciężkim zmniejszeniem ADAMTS13 i obecnością bardzo dużych multimerów czynnika von Willebranda
- wtórne (23 do 67 procent przypadków), wynikające z różnych stanów, w tym chorób autoimmunologicznych, przeszczepu komórek stałych lub krwiotwórczych, złośliwości, leków i ciąży. Wtórne TTP ma gorsze rokowanie niż idiopatyczne TTP.
wrodzona TTP (zespół Upshawa-Shulmana) jest rzadką chorobą autosomalną-recesywną spowodowaną przez heterozygotyczne lub homozygotyczne mutacje genu ADAMTS13, wytwarzające niefunkcjonalne białko ADAMTS13. U pacjentów występuje ciężki niedobór aktywności ADAMTS13, ale zwykle nie występują autoprzeciwciała.
obraz kliniczny TTP nie zawsze jest klasyczny
TTP jest przede wszystkim diagnozowany klinicznie, ale diagnoza jest często trudna z powodu różnych niespecyficznych objawów. Typowe TTP prezentuje”klasyczny pentad”:
- ciężka małopłytkowość (70 do 100 procent pacjentów)
- Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna z wieloma schistocytami (70 do 100 procent) (wyróżniony obraz)
- neurologiczne zaangażowanie (50 do 90 procent)
- zaburzenia czynności nerek (około 50 procent)
- gorączka (około 50 procent) 25%)
jednak cały obraz często nie pojawia się u jednego pacjenta. Oczekiwanie na rozwój całego pentad przed diagnozowaniem TTP może mieć poważne konsekwencje kliniczne, a obecność małopłytkowości i niewyjaśnionej mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej uważa się za klinicznie wystarczające do podejrzenia TTP.
test ADAMTS13 jest kluczem do diagnozy
dowody laboratoryjne zazwyczaj obejmują niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość. Pomiar poziomu aktywności ADAMTS13, inhibitora ADAMTS13 i przeciwciała ADAMTS13 staje się standardem w celu potwierdzenia diagnozy TTP, określenia, czy jest wrodzony lub nabyty, i odróżnienia go od Stanów małopłytkowych, takich jak zespół hemolityczno-mocznicowy, idiopatyczna plamica małopłytkowa i małopłytkowość indukowana heparyną. Nowszy test ADAMTS13 oparty na technologii fluorescencyjnego transferu energii (FRET) z syntetycznym substratem peptydowym czynnika von Willebranda ma szybszy czas realizacji i mniejszą zmienność testu.
wymiana osocza jest podstawą leczenia
nabyte idiopatyczne TTP o zmniejszonej aktywności ADAMTS13 wymaga natychmiastowej wymiany osocza terapeutycznego. Codzienna wymiana osocza łączy plazmaferezę w celu usunięcia krążącego ultralekkiego czynnika von Willebranda-ciągów płytkowych i autoprzeciwciał przeciwko ADAMTS13 oraz infuzji świeżo zamrożonego osocza w celu zastąpienia ADAMTS13. Procedura ta jest podstawą terapii i doprowadza 70 do 90 procent pacjentów z idiopatycznym TTP do remisji. Wrodzona TTP wymaga infuzji osocza lub wymiany w zależności od ciężkości niedoboru ADAMTS13 u pacjenta.
kortykosteroidy stosuje się w skojarzeniu z codzienną terapeutyczną wymianą osocza, chociaż brakuje dowodów z kontrolowanych badań dotyczących ich skuteczności w tym zakresie. Pacjenci z ciężkim zmniejszeniem aktywności ADAMTS13 lub niskim mianem autoprzeciwciał ADAMTS13 mają tendencję do odpowiedzi na leczenie.
test ADAMTS13 z krótkim czasem zwrotu może pomóc w podjęciu decyzji o rozpoczęciu terapeutycznej wymiany osocza. Jednakże, jeśli istnieje silne kliniczne podejrzenie TTP, należy natychmiast rozpocząć wymianę osocza, nie czekając na wyniki badań. Monitorowanie aktywności lub inhibitora ADAMTS13 podczas początkowej wymiany osocza miało sprzeczne wyniki w kilku badaniach i na ogół nie jest zalecane u pacjentów z nabytą TTP.
nawrót jest częsty
około 20 do 50 procent pacjentów z idiopatycznym TTP doświadcza nawrotu. Większość nawrotów występuje w ciągu pierwszych dwóch lat po początkowym epizodzie, a szacowane ryzyko nawrotu wynosi 43% na 7,5 roku.
czynniki, które przewidują większe ryzyko nawrotu choroby, obejmują utrzymujące się znaczne zmniejszenie aktywności ADAMTS13, dodatni inhibitor i wysokie miana autoprzeciwciał do ADAMTS13 podczas objawowej TTP. Podczas remisji klinicznej utrzymywanie się autoprzeciwciał wskazuje również na zwiększone ryzyko.
pacjenci z nawrotem choroby i opornością na terapeutyczną wymianę osocza (10 do 20% przypadków) byli leczeni kortykosteroidami, splenektomią lub lekami immunosupresyjnymi (cyklosporyną, azatiopryną lub cyklofosfamidem) z różnym współczynnikiem powodzenia. Rytuksymab był ostatnio stosowany jako leczenie drugiego rzutu w opornym lub nawracającym immunologicznym TTP lub idiopatycznym TTP z objawami neurologicznymi lub sercowymi związanymi ze złym rokowaniem. Leczenie rytuksymabem prowadzi do poprawy odpowiedzi na leczenie i przeżycia wolnego od progresji choroby. Inne potencjalne terapie, w tym rekombinowany aktywny ADAMTS13, są przedmiotem badań.
Dr Rogers jest dyrektorem medycznym hemostazy i zakrzepicy oraz hematopatologiem na Wydziale Medycyny Laboratoryjnej. Dr Lichtin jest pracownikiem Kliniki Onkologii hematologicznej i zaburzeń krwi.