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Di Heesun J. Rogers, MD, PhD, e Alan E. Lichtin, MD
Una svolta nella comprensione della patogenesi della porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è arrivata con la scoperta di ADAMTS13 (una disintegrina e metalloproteinasi con motivo trombospondina di tipo 1, membro 13), una proteina plasmatica che scinde il fattore di von Willebrand, che interagisce con le piastrine per promuovere la coagulazione del sangue. Se manca ADAMTS13, multimeri insolitamente grandi del fattore di von Willebrand possono accumularsi e innescare l’aggregazione piastrinica intravascolare e la microtrombosi, causando i segni e i sintomi del TTP.
Questa conoscenza ha applicazioni pratiche: ora possiamo misurare l’attività ADAMTS13, l’inibitore ADAMTS13 e gli anticorpi contro ADAMTS13 per aiutarci a diagnosticare la TTP e distinguerla da altre forme di microangiopatia trombotica, come la sindrome emolitico-uremica, che hanno sintomi simili ma richiedono un trattamento diverso.
Questo articolo descrive le presentazioni tipiche del TTP acuto e recidivante; il ruolo dei test di laboratorio, incluso il test ADAMTS13; e come gestire questa condizione.
Un alto rischio di morte senza scambio plasmatico
Il TTP è caratterizzato da microtrombi disseminati composti da piastrine agglutinate e fattore di von Willebrand in piccoli vasi. Il danno tissutale da microtrombi può causare trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e insufficienza multiorgano.
Il TTP non trattato ha un tasso di mortalità di circa il 90%. La diagnosi rapida e l’inizio rapido di scambio terapeutico quotidiano del plasma possono migliorare questa prospettiva grave.
Il deficit di ADAMTS13 può essere acquisito o congenito
Si riconoscono due forme principali di TTP con deficit di ADAMTS13 e trombosi microvascolare:
TTP acquisito, la forma più comune, picchi di incidenza tra i 30 ei 50 anni. Colpisce più spesso le donne, in particolare durante e dopo la gravidanza (la sua prevalenza stimata è di 1 su 25.000 gravidanze) e gli afroamericani. Il TTP acquisito può essere:
- Primaria (idiopatica o autoanticorpi-mediata), associato gravemente diminuita adamts13 hanno e la presenza di ultra-grande fattore di von Willebrand multimeri
- Secondario (23 67 per cento dei casi), derivanti da una varietà di condizioni, tra cui disturbi autoimmuni, organi solidi o trapianto di cellule ematopoietiche, malignità, farmaci e gravidanza. Il TTP secondario ha una prognosi peggiore del TTP idiopatico.
La TTP congenita (sindrome di Upshaw-Shulman) è una rara malattia autosomica recessiva causata da mutazioni composte eterozigoti o omozigoti del gene ADAMTS13, che produce la proteina ADAMTS13 non funzionale. I pazienti hanno un’attività ADAMTS13 gravemente carente, ma di solito non sviluppano autoanticorpi.
Il quadro clinico del TTP non è sempre classico
Il TTP viene diagnosticato principalmente clinicamente, ma la diagnosi è spesso difficile a causa di vari sintomi non specifici. Tipico TTP presenta con il “pentad classico”:
- trombocitopenia Grave (il 70 e il 100 per cento dei pazienti)
- Microangiopathic anemia emolitica con più schistocytes (70% a 100%) (immagine in Evidenza)
- coinvolgimento Neurologico (da 50 a 90%)
- anomalie Renali (circa il 50%)
- la Febbre del 25 per cento)
Tuttavia, l’intera immagine spesso non emerge in un singolo paziente. Aspettare che l’intero pentad si sviluppi prima di diagnosticare la TTP può avere gravi conseguenze cliniche e la presenza di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica inspiegabile è considerata clinicamente sufficiente a sospettare la TTP.
Il test ADAMTS13 è la chiave per la diagnosi
Le prove di laboratorio includono tipicamente anemia emolitica e trombocitopenia. Misurare i livelli di attività ADAMTS13, inibitore ADAMTS13 e anticorpo ADAMTS13 sta diventando standard per confermare la diagnosi di TTP, per determinare se è congenita o acquisita, e per distinguerlo da condizioni trombocitopeniche come la sindrome emolitico-uremica, porpora trombocitopenica idiopatica e trombocitopenia indotta da eparina. Un test più recente ADAMTS13 basato sulla tecnologia di trasferimento di energia a fluorescenza (FRET) con un substrato sintetico del peptide del fattore aminoacido-von Willebrand ha un tempo di consegna più veloce e una minore variabilità del test.
Lo scambio plasmatico è il pilastro della terapia
Il TTP idiopatico acquisito con ridotta attività di ADAMTS13 richiede uno scambio plasmatico terapeutico immediato. Lo scambio plasmatico giornaliero combina la plasmaferesi per rimuovere il fattore di von Willebrand ultralarge circolante-stringhe piastriniche e autoanticorpi contro ADAMTS13 e l’infusione di plasma fresco congelato per sostituire ADAMTS13. Questa procedura è il pilastro della terapia e porta dal 70 al 90% dei pazienti con TTP idiopatico alla remissione. La TTP congenita richiede l’infusione o lo scambio di plasma a seconda della gravità del paziente della carenza di ADAMTS13.
I corticosteroidi sono usati in combinazione con lo scambio plasmatico terapeutico giornaliero, sebbene manchino prove della loro efficacia in questo contesto da studi controllati. I pazienti con attività ADAMTS13 gravemente diminuita o bassi titoli di autoanticorpi ADAMTS13 tendono a rispondere alla terapia.
Un test ADAMTS13 con un breve tempo di turn-around può aiutare a guidare la decisione di iniziare lo scambio di plasma terapeutico. Tuttavia, se esiste un forte sospetto clinico di TTP, lo scambio plasmatico deve essere iniziato immediatamente senza attendere i risultati dei test. Il monitoraggio dell’attività o dell’inibitore di ADAMTS13 durante la terapia iniziale di scambio plasmatico ha avuto risultati contrastanti in diversi studi e generalmente non è raccomandato per i pazienti con TTP acquisito.
La recidiva è comune
Circa il 20-50% dei pazienti con TTP idiopatico ha una ricaduta. La maggior parte delle recidive si verificano entro i primi due anni dopo l’episodio iniziale, con un rischio stimato di 43 per cento per recidiva a 7.5 anni.
I fattori che predicono un rischio più elevato di recidiva includono l’attività ADAMTS13 fortemente diminuita, l’inibitore positivo e titoli elevati di autoanticorpi ad ADAMTS13 durante la TTP sintomatica. Durante la remissione clinica, la persistenza di autoanticorpi indica anche un aumento del rischio.
I pazienti che hanno una ricaduta e la cui malattia è refrattaria allo scambio plasmatico terapeutico (dal 10 al 20% dei casi) sono stati trattati con corticosteroidi, splenectomia o agenti immunosoppressori (ciclosporina, azatioprina o ciclofosfamide) con tassi di successo variabili. Rituximab è stato recentemente utilizzato come terapia di seconda linea in TTP immunomediato refrattario o recidivante o TTP idiopatico con sintomi neurologici o cardiaci associati a prognosi infausta. La terapia con rituximab comporta un miglioramento della risposta e una sopravvivenza libera da progressione. Altre terapie potenziali, compreso ADAMTS attivo ricombinante 13, sono sotto indagine.
Dr. Rogers è direttore medico di emostasi e trombosi e un ematopatologo nel Dipartimento di Medicina di laboratorio. Dr. Lichtin è il personale del Dipartimento di Oncologia ematologica e disturbi del sangue.