o cancro da mama é um dos diagnósticos de cancro mais comuns nos Estados Unidos. O Instituto Nacional do Câncer estima que 231.840 mulheres americanas serão diagnosticadas com câncer de mama, e cerca de 40.300 mulheres morrerão da doença em 2015.1 globalmente, 61% das mulheres com câncer de mama são diagnosticadas enquanto a doença está confinada à mama; para essas mulheres, a taxa de sobrevivência de 5 anos é de 98,6%.No entanto, para as mulheres com cancro da mama metastático, a taxa de sobrevivência de 5 anos diminui acentuadamente, para 26%.1
quando o cancro da mama se espalha para além da mama e dos gânglios linfáticos para os ossos, fígado, pulmão e/ou cérebro (ou seja, cancro da mama em fase IV), é necessária terapêutica sistémica. Cirurgia e radioterapia podem ser terapia adjuvante valiosa em circunstâncias selecionadas.Vários fatores influenciam a natureza da terapia sistémica, que inclui terapia hormonal, quimioterapia, terapias direcionadas, ou alguma combinação destes tratamentos. Embora o câncer de mama estágio IV não é curável, o tratamento pode ajudar a encolher os tumores, paliar os sintomas, e prolongar a sobrevivência.2
aproximadamente 66% das mulheres com cancro da mama têm células tumorais que expressam receptores de estrogénio e progestina.3 Os doentes com estes cancros hormonais positivos recebem, na maioria das vezes, terapia hormonal. Dependendo se eles estão na pré-menopausa ou pós-menopausa, mulheres com cancro da mama avançado, pode receber inibidores da aromatase, como o letrozole, anastrozole, e exemestane, ou outros estrogênio-agentes de bloqueio, tais como toremifeno, fulvestrant, e tamoxifeno.3 para muitas mulheres, a terapêutica hormonal é administrada como uma série de agentes isolados. Para alguns, no entanto, como o benefício clínico da terapêutica hormonal pode requerer vários meses, a terapêutica combinada é considerada.2
ensaios clínicos recentes de associações de tratamento para mulheres com cancro da mama positivo ao receptor de estrogénio incluíram antiestrogénios com inibidores da aromatase, bem como inibidores da aromatase com agentes específicos.Num ensaio clínico recente de Fase 3, a associação de anastrozol e fulvestrant demonstrou uma melhoria na sobrevivência livre de progressão (PFS) e na sobrevivência global (OS) em mulheres pós-menopáusicas com doença metastática não tratada anteriormente.5
em 2012, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o agente alvo everolimus para utilização em combinação com exemestano no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo do receptor hormonal avançado(HR), HER2-negativo.Em comparação com o exemestano em monoterapia, o everolimus mais o exemestano demonstraram uma melhoria das taxas de resposta e da PFS em doentes cuja doença recidivou ou refractária ao letrozol ou ao anastrozol.6
é fundamental que o paradigma de tratamento para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama ER positivo maximize a eficácia e minimize a toxicidade. Os esforços de investigação continuam a identificar novas terapias, incluindo agentes únicos e combinações que sejam eficazes e toleráveis para esta população de doentes.
Palbociclib Aprovado para o Cancro da Mama Metastático
Em 3 de fevereiro de 2015, o FDA aprovou palbociclib (Ibrance; Pfizer), um inibidor administrado por via oral da cinase ciclindependente (CDK) 4 e CDK6, para utilização em associação com Letrozol, no tratamento de primeira linha
de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama metastático ER-positivo e Her2negativo.7, 8
o Novo Pedido de medicamento para o palbociclib foi baseado em dados de PALOMA1, um ensaio clínico de Fase 2.7-10 Palbociclib foi aprovado sob o programa de aprovação acelerada da FDA, que permite a aprovação de um medicamento para tratar uma doença grave ou com risco de vida com base em dados clínicos que demonstram que o medicamento tem um efeito em um ponto final substituto que é razoavelmente provável prever o benefício clínico.Ainda não foi demonstrada melhoria no sistema operacional para palbociclib.7, 10
o fabricante deve efectuar ensaios clínicos de confirmação para verificar e descrever o benefício clínico do medicamento 7; PALOMA-2, um ensaio clínico de Fase 3 de confirmação com palbociclib e Letrozol, está em curso.9
de Acordo com Richard Pazdur, MD, Diretor do departamento de Hematologia e Oncologia Produtos no Centro do FDA para Avaliação de medicamentos e de Pesquisa, “A adição de palbociclib para letrozole fornece um romance opção de tratamento para mulheres diagnosticadas com câncer de mama metastático. A FDA está empenhada em acelerar a aprovação de medicamentos contra o cancro através dos nossos regulamentos de aprovação acelerada.”7
Em 19 de fevereiro de 2016, o FDA expandiu a indicação de palbociclib para uso em combinação com fulvestrant para o tratamento de RH-positivo, HER2-negativo avançado ou metastático, o câncer de mama em mulheres cuja doença progrediu após terapêutica endócrina.11 Esta nova indicação foi concedido com base em resultados atualizados da PALOMA-3 de testes clínicos, que foi interrompida cedo, quando uma análise preliminar mostrou uma PFS de 9,5 meses com o palbociclib combinação em comparação com 4,6 meses com fulvestrant mais placebo (hazard ratio , de 0,64%; intervalo de confiança 95%, de 0,36-de 0,59; P <.001).11
mecanismo de Acção
Palbociclib é um inibidor das enzimas CDK4 e CDK6. Activados por ciclinas do tipo D, CDK4 e CDK6 promovem a entrada no ciclo celular através da fosforilação da proteína retinoblastoma e de outras proteínas para iniciar a transição celular da fase G1 para a fase S no ciclo celular.Em estudos pré-clínicos, o palbociclib reduziu o crescimento das linhas ER-positivas das células cancerígenas da mama, impedindo a transição das células da fase G1 para a fase S.Estudos utilizando um modelo ER positivo derivado de um doente para o cancro da mama xenoglraft demonstraram que o palbociclib combinado com o letrozol aumentou a inibição da fosforilação do retinoblastoma e o crescimento tumoral em comparação com cada fármaco isoladamente.8
dose e Administração
formulado como cápsula oral, palbociclib é administrado em associação com Letrozol. A dose inicial recomendada de palbociclib é de 125 mg uma vez por dia durante 21 dias de um ciclo de 28 dias. O letrozol 2, 5 mg uma vez por dia deve ser administrado continuamente durante todo o ciclo de 28 dias. Os doentes devem tomar as suas doses de palbociclib e Letrozol aproximadamente à mesma hora todos os dias.8
as cápsulas de Palbociclib devem ser engolidas inteiras e devem ser administradas com alimentos.8
PALOMA-1: um ensaio clínico de Fase 2
a eficácia e segurança de palbociclib combinada com Letrozol foram demonstradas em PALOMA-1, um ensaio clínico aberto aleatorizado.7-10 Este estudo multicêntrico envolveu 165 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama metastático, HER2-negativo.8, 12 globalmente, 84 doentes foram aleatorizados para receber 125 mg de palbociclib uma vez por dia, por via oral, durante 21 dias consecutivos, seguidos de 7 dias sem tratamento.8, 10 o letrozol foi administrado continuamente durante todo o ciclo de 28 dias com uma dose de 2, 5 mg uma vez por dia. No total, 81 doentes receberam Letrozol em monoterapia (2, 5 mg uma vez por dia). Os doentes continuaram a terapêutica até à progressão da doença, toxicidade não controlável ou consentiram a interrupção.8, 10
o ponto final primário do ensaio clínico foi a PFS investigadora avaliada. Outros pontos finais incluíram so, taxa de resposta global e segurança.8, 10 a duração mediana do acompanhamento do doente foi de 29, 6 meses no grupo palbociclib mais Letrozol versus 27, 9 meses no grupo da letrozolealona.10
no ensaio clínico PALOMA-1, A Idade Média dos doentes foi de 63 anos (intervalo de 38-89 anos). Globalmente, 90% dos doentes eram caucasianos e todos os doentes tinham um desempenho de 0 ou 1 no grupo de Oncologia Cooperativa Oriental. Além disso, 43% dos doentes receberam quimioterapia em condições adjuvantes e 33% dos doentes receberam terapêutica hormonal em condições neoadjuvantes ou adjuvantes.Quase 50% dos doentes não tinham recebido terapêutica sistémica para o cancro da mama em fase inicial. Além disso, 98% dos doentes tinham doença metastática, 48% tinham doença visceral e 19% tinham doença apenas óssea.8
a Tabela 1 resume os resultados de eficácia do estudo PALOMA-1. A associação de palbociclib e Letrozol demonstrou uma PFS superior em comparação com o letrozol isoladamente—20, 2 meses versus 10, 2 meses, respectivamente (HR, 0, 49; 95% IC, 0, 32-0, 75).Além disso, a taxa de resposta global avaliada pelo investigador em mulheres com doença mensurável foi superior com palbociclib mais Letrozol em comparação com apenas Letrozol (55% vs 39%, respectivamente). No momento da análise final dos dados de PFS, os dados de SO não estavam maduros.8
reacções adversas
os dados de segurança para palbociclib mais Letrozol são derivados do ensaio clínico PALOMA-1, que incluiu 83 doentes com cancro da mama em estado avançado ER positivo que receberam palbociclib mais Letrozol. A duração mediana da exposição ao palbociclib neste estudo foi de 13, 8 meses.8
entre os doentes que receberam palbociclib mais Letrozol, 36% necessitaram de reduções de dose devido a uma reacção adversa de qualquer grau; não foram permitidas reduções de dose para o letrozol neste estudo. A neutropenia de grau ≥3 foi controlada por reduções de dose e / ou atraso na dose, ou por interrupção temporária. Foi necessária uma interrupção permanente do tratamento como resultado de uma reacção adversa em 8% dos doentes que receberam palbociclib mais Letrozol; isto incluiu neutropenia (6%), astenia (1%) e fadiga (1%); esta taxa de descontinuação foi de 3% nos doentes que receberam Letrozol em monoterapia.8
reações Adversas de qualquer grau que foram relatadas em ≥10% dos pacientes que receberam palbociclib mais letrozole incluído neutropenia, leucopenia, fadiga, anemia, infecção respiratória alta, náuseas, estomatite, alopecia, diarréia, trombocitopenia, diminuição do apetite, vômitos, astenia, neuropatia periférica, e epistaxe (Tabela 2).8
as reacções adversas graves entre os doentes que receberam palbociclib mais Letrozol incluíram embolia pulmonar (4%) e diarreia (2%). Além disso, foi observado um aumento da incidência de infecções com palbociclib mais Letrozol (55%) em comparação com o letrozol em monoterapia (34%).8
Palbociclib não tem contra-indicações.8
Interacções medicamentosas
quando co-administrado com fortes inibidores do citocromo (CY) P3A (eg, cetoconazol), a dose de palbociclib deve ser reduzida para 75 mg uma vez por dia.8
a utilização concomitante de palbociclib com fortes indutores da CYP3A4, tais como fenitoína e rifampina, deve ser evitada.8
Advertências e precauções
Neutropenia. Foi observada neutropenia de grau 3 (57%) ou 4 (5%) em doentes que receberam palbociclib mais Letrozol no ensaio clínico PALOMA-1. O tempo mediano para a neutropenia foi de 15 dias. A duração mediana da neutropenia de grau ≥3 foi de 7 dias.8
as contagens sanguíneas completas devem ser monitorizadas antes de iniciar o tratamento com palbociclib e no início de cada ciclo, bem como no dia 14 dos primeiros 2 ciclos. Recomenda-se a interrupção da Dose, a redução da dose ou o atraso no início dos ciclos de tratamento em doentes com neutropenia de grau 3 ou 4.8
infecções. Os doentes que receberam palbociclib mais Letrozol comunicaram taxas de infecções mais elevadas do que os doentes que receberam apenas Letrozol no estudo PALOMA-1. Ocorreram infecções de grau 3 ou 4 em 5% dos doentes com a associação. Os doentes devem ser monitorizados em relação aos sinais e sintomas de infecção.8
embolia pulmonar. No PALOMA-1, observou-se embolia pulmonar em 5% dos doentes que receberam palbociclib mais Letrozol versus 0% dos doentes que receberam Letrozol em monoterapia. Os doentes devem ser monitorizados quanto a embolia pulmonar.8
toxicidade embriofetal. Com base no seu mecanismo de acção e nos resultados de Estudos em animais, o palbociclib pode causar danos fetais. As mulheres com potencial reprodutor devem utilizar contracepção eficaz durante a terapêutica com palbociclib e durante 2 semanas após a última dose.8
utilização em populações específicas
gravidez. As mulheres grávidas durante o tratamento com palbociclib devem ser informadas dos potenciais riscos para o feto.8
mães a amamentar. Desconhece-se se o palbociclib é excretado no leite humano. As mulheres a amamentar devem interromper a amamentação durante a terapêutica com palbociclib, uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite.8
utilização Pediátrica. A segurança e eficácia do palbociclib não foram estabelecidas em doentes pediátricos.8
uso Geriátrico. Não se observaram diferenças globais na segurança ou eficácia de palbociclib entre doentes com idade ≥65 anos e doentes mais jovens.8
compromisso Renal. A insuficiência renal ligeira e moderada não teve qualquer efeito na exposição do palbociclib. A farmacocinética do fármaco não foi estudada em doentes com compromisso renal grave.8
compromisso hepático. A insuficiência hepática ligeira não teve efeito na exposição do palbociclib. A farmacocinética do fármaco não foi estudada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.8
conclusão
Palbociclib representa um novo mecanismo de Acção para doentes mais velhos com cancro da mama metastático. Demonstrou melhorar a PFS quando combinada com Letrozol em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado ER-positivo, HER2-negativo. Nos Estados Unidos, palbociclib é o primeiro inibidor de CDK4 e CDK6 a receber aprovação da FDA para uso neste subgrupo de pacientes.Estão em curso estudos clínicos
para avaliar a eficácia de palbociclib em doentes com cancro da mama ER-positivo, bem como em outros tipos de tumor, incluindo neoplasias hematológicas.Os ensaios clínicos actuais em doentes com cancro da mama ER-positivo combinam palbociclib com terapêutica hormonal no contexto adjuvante e fulvestrant em doentes com cancro da mama avançado após falência com terapêutica hormonal prévia.11
1. Instituto Nacional Do Cancro. Folhetos informativos Veer stat: câncer de mama. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Acessado Em 19 De Junho De 2015.
2. American Cancer Society. Tratamento do cancro da mama invasivo, por fase. Revisto Em 10 De Junho De 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. Accessed June 19, 2015.
3. American Cancer Society. Terapia hormonal para o cancro da mama. Revisto Em 10 De Junho De 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. Accessed June 19, 2015.
4. Inman S. três especialistas examinam a paisagem de tratamento ER-positivo. OncLive. 26 de fevereiro de 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. Accessed June 19, 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Associação anastrozol e fulvestrant no cancro da mama metastizado. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Instituto Nacional Do Cancro. Aprovação da FDA para o everolimus. Atualizado Em 3 De Julho De 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. Accessed June 19, 2015.
7. US Food and Drug Administration. A FDA aprova o Ibrance para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Imprensa. 3 de fevereiro de 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Accessed June 19, 2015.
8. Ibrance (palbociclib) cápsulas . New York, NY: Pfizer, Inc; February 2015.
9. Pfizer. Pfizer receives U. S. FDA accelerated approval of Ibrance (palbociclib): primeiro inibidor da cinase dependente da ciclo 4/6 (CDK 4/6) aprovado pela FDA. Imprensa. 3 de fevereiro de 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. Accessed June 19, 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang i, et al. O inibidor da quinase 4/6 dependente da ciclina palbociclib em combinação com Letrozol versus Letrozol isoladamente, no tratamento de primeira linha do receptor de estrogénio positivo, Her2negativo, cancro da mama avançado (PALOMA-1/TRIO-18): um estudo de Fase 2 aleatorizado. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (cápsulas de IBRANCE). Atualizado Em 22 De Fevereiro De 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. Accessed February 29, 2016.
12. ClinicalTrials.gov. cancro da mama Palbociclib. Pesquisa. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Acessado Em 19 De Junho De 2015.