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By Heesun J. Rogers, MD, PhD, and Alan E. Lichtin, MD
UM avanço no entendimento da patogênese da púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) veio com a descoberta da ADAMTS13 (A Disintegrin e Metaloproteinase com Thrombospondin tipo 1 motivo, membro 13), uma proteína plasmática que cliva von Willebrand fator, o qual interage com plaquetas para promover a coagulação do sangue. Se o ADAMTS13 estiver em falta, multimers invulgarmente grandes do factor von Willebrand podem acumular-se e desencadear a agregação plaquetária intravascular e microtrombose, causando os sinais e sintomas do TTP.
Este conhecimento tem aplicações práticas: agora podemos medir ADAMTS13 atividade, ADAMTS13 inibidor, e anticorpos contra ADAMTS13 para nos ajudar a diagnosticar o TTP e distingui-la de outras formas de microangiopatia trombótica, tais como hemolítico-urêmico síndrome, que tem sintomas semelhantes, mas exigem um tratamento diferente.
este artigo descreve apresentações típicas de TTP aguda e recorrente; o papel dos testes laboratoriais, incluindo o ensaio ADAMTS13; e como gerir esta condição.
um risco elevado de morte sem permuta plasmática
TTP é caracterizado por microtrombi disseminado composto por plaquetas aglutinadas e factor von Willebrand em pequenos vasos. Lesões tecidulares por microtrombi podem causar trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e falência multiorgânica.
a PTT não tratada tem uma taxa de mortalidade de cerca de 90%. O diagnóstico rápido e o início imediato da troca plasmática terapêutica diária podem melhorar esta perspectiva grave.
ADAMTS13 deficiência pode ser adquirida ou congênita
Duas formas principais de TTP com ADAMTS13 deficiência e trombose microvascular são reconhecidos:
Adquirida TTP, a forma mais comum, com picos de incidência entre as idades de 30 e 50. Ela afeta mais frequentemente as mulheres, particularmente durante e após a gravidez (sua prevalência estimada é de 1 em 25 mil gravidezes), e afro-americanos. TTP adquirido pode ser:
- Primária (idiopática ou de autoanticorpos-mediada), associado com severamente reduzido ADAMTS13 e a presença de ultra-grandes de von Willebrand fator multimers
- Secundário (23 de 67% dos casos), decorrentes de uma variedade de condições, incluindo doenças auto-imunes, órgão sólido ou de transplante de células hematopoiéticas, doenças malignas, as drogas e a gravidez. A PTT secundária tem um prognóstico pior do que a PTT idiopática.
TTP congénita (síndrome de Upshaw-Shulman) é uma doença autossómica recessiva rara causada por mutações heterozigóticas ou homozigóticas do gene ADAMTS13, produzindo proteína ADAMTS13 não funcional. Os doentes têm uma actividade de ADAMTS13 gravemente deficiente, mas normalmente não desenvolvem auto-anticorpos.
o quadro clínico da TTP nem sempre é clássico
a TTP é diagnosticada principalmente clinicamente, mas o diagnóstico é muitas vezes difícil devido a vários sintomas não específicos. TTP típico apresenta o”pentad clássico”:
- trombocitopenia Grave (70 a 100% dos pacientes)
- Microangiopathic anemia hemolítica com vários schistocytes (70 a 100%) (imagem de Destaque)
- Neurológicas envolvimento (de 50 a 90 por cento)
- anomalias Renais (cerca de 50 por cento)
- Febre (25 por cento)
no Entanto, toda a fotografia, muitas vezes, não surge em um único paciente. Esperar que todo o pentad se desenvolva antes de diagnosticar a TTP pode ter graves consequências clínicas, e a presença de trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática inexplicável são consideradas clinicamente suficientes para suspeitar de TTP.A evidência laboratorial geralmente inclui anemia hemolítica e trombocitopenia. Medição dos níveis de ADAMTS13 atividade, ADAMTS13 inibidor e ADAMTS13 anticorpo está se tornando padrão para confirmar o diagnóstico de TTP, para determinar se ela é congênita ou adquirida, e para distingui-lo de thrombocytopenic condições, tais como hemolítico-urêmico síndrome, púrpura trombocitopênica idiopática e a heparina trombocitopenia induzida. Um doseamento mais recente do ADAMTS13 baseado na tecnologia de transferência de energia fluorescente (FRET) com um substrato sintético do peptídeo do aminoácido-von Willebrand tem um tempo de retorno mais rápido e menor variabilidade de teste.
a troca plasmática é o principal esteio da terapêutica
TTP idiopática adquirida com actividade reduzida ADAMTS13 requer troca plasmática terapêutica imediata. A permuta plasmática diária combina plasmaferese para remover as cordas plaquetárias e auto-anticorpos do factor von Willebrand circulante contra o ADAMTS13 e a perfusão de plasma fresco congelado para substituir o ADAMTS13. Este procedimento é o mainstay da terapia e traz 70 a 90 por cento dos pacientes com TTP idiopática à remissão. A TTP congénita requer perfusão ou troca de plasma, dependendo da gravidade da deficiência de ADAMTS13 do doente.
os corticosteróides são utilizados em combinação com a troca plasmática terapêutica diária, embora não haja evidência de ensaios controlados da sua eficácia neste contexto. Os doentes com diminuição grave da actividade do ADAMTS13 ou com títulos baixos de auto-anticorpos do ADAMTS13 tendem a responder à terapêutica.
um doseamento de ADAMTS13 com um curto período de tempo pode ajudar a orientar a decisão de iniciar a troca plasmática terapêutica. No entanto, se houver uma forte suspeita clínica de PTT, a troca plasmática deve ser iniciada imediatamente sem esperar pelos resultados dos testes. A monitorização da actividade ou inibidor do ADAMTS13 durante a terapêutica inicial de troca plasmática teve resultados contraditórios em vários estudos e geralmente não é recomendada em doentes com TTP adquirida.
recidiva é frequente
cerca de 20 a 50 por cento dos doentes com TTP idiopática experimentam uma recidiva. A maioria das recidivas ocorre nos dois primeiros anos após o episódio inicial, com um risco estimado de 43% para recidiva aos 7, 5 anos.
os factores que prevêem um risco mais elevado de recidiva incluem uma diminuição persistente da actividade ADAMTS13, inibidores positivos e títulos elevados de auto-anticorpos ao ADAMTS13 durante a TTP sintomática. Durante a remissão clínica, a persistência de auto-anticorpos indica também um risco aumentado.
os Pacientes que têm uma recaída e cuja doença é refratária à terapêutica troca de plasma (10% a 20% dos casos) foram tratados com corticosteróides, esplenectomia ou agentes imunossupressores (ciclosporina, azatioprina ou ciclofosfamida) com diferentes taxas de sucesso. O Rituximab foi recentemente utilizado como terapêutica de segunda linha em TTP refractário ou mediado pelo sistema imunitário recidivante ou TTP idiopático com sintomas neurológicos ou cardíacos associados a um mau prognóstico. A terapêutica incluindo rituximab resulta numa melhoria da resposta e na sobrevivência livre de progressão. Estão a ser investigadas outras terapêuticas potenciais,incluindo ADAMTS13 activos recombinantes.Rogers é Diretor Médico de Hemostase e trombose e um hematopatologista no departamento de Medicina Laboratorial. O Dr. Lichtin é funcionário do Departamento de Oncologia hematológica e doenças do sangue.