Vitamina B12 em doentes diabéticos tipo 2 tratados com metformina | Endocrinología y Nutrición (edição em inglês))

Introdução A deficiência em vitamina B12 é relativamente comum, particularmente nos idosos.1,2 os seus sinais clínicos são principalmente de natureza hematológica e neuropsiquiátrica, podendo por vezes ser difícil de detectar. A deficiência de vitamina B12 é geralmente devido a má absorção de vitamina decorrente de várias causas, incluindo a anemia perniciosa clássica (PA).1,2

até 1971 foi relatado que 4 (5.6%) de 71 doentes diabéticos em tratamento a longo prazo com metformina apresentaram níveis plasmáticos baixos de vitamina B12 devido a uma absorção diminuída.Posteriormente, foram publicados vários relatórios que confirmam esta associação. No entanto, tanto quanto sabemos (e uma pesquisa na MEDLINE), não foram realizados estudos de observação em Espanha comparando doentes com diabetes tipo 2 tratados e não tratados com metformina.

Methods

um estudo observacional, transversal, foi realizado em pacientes consecutivos com diabetes mellitus tipo 2 sobre o tratamento de drogas em duas clínicas de Medicina Interna de um hospital de primeiro nível no norte da província de Cáceres. Os níveis plasmáticos de vitamina B12 foram medidos em todos os doentes. A deficiência de vitamina B12 foi definida como níveis inferiores a 197pg/mL (o limite inferior do normal no nosso laboratório). Os doentes com deficiência de vitamina B12 foram questionados sobre os seus hábitos alimentares e os anticorpos das células antiparietais e dos factores anti-intrínsecos foram medidos. Foi também realizada uma endoscopia do tracto GI superior para excluir a gastrite crónica atrófica quando considerada indicada e com o consentimento do doente. A PA foi diagnosticada com base em níveis plasmáticos de vitamina B12 inferiores a 197pg/mL, na presença de anticorpos anti-intrínsecos do factor e/ou gastrite crónica atrófica em biópsias gástricas e na resposta ao tratamento com vitamina B12 em doentes com evidência hematológica ou neurológica de PA.1,2

a análise estatística foi realizada usando um teste Qui-quadrado, e um teste exato de Fisher quando qualquer dos valores esperados foi inferior a 5, para comparar proporções, e um teste t do estudante para comparação de meios. Um valor de p

0, 05 foi considerado estatisticamente significativo.Resultados

a amostra do estudo consistiu em 114 doentes, dos quais 5 (4, 4%) foram excluídos devido ao diagnóstico de PA. As características dos doentes tratados e não tratados com metformina estão descritas no quadro 1. Entre os doentes tratados com metformina, o tempo médio de tratamento foi de 43.5 meses (intervalo entre 6–200 meses) e dose média 1779 mg/dia (intervalo entre 425-2550 mg/dia). Os doentes tratados com metformina apresentaram níveis plasmáticos de vitamina B12 significativamente mais baixos (393, 5±184, 2 versus 509±176, 4 pg/mL, p=0, 0008). Sete (8, 6%) dos 81 doentes tratados com metformina e nenhum dos 28 doentes tratados com metformina apresentaram níveis plasmáticos de vitamina B12 inferiores a 197pg/mL. Nenhum doente com deficiência de vitamina B12 (excluindo os diagnosticados com anemia perniciosa) teve anemia macrocítica, neuropatia ou disfunção cognitiva.

Tabela 1.

características dos doentes com e sem tratamento com metformina.

Com metformina (n=81) Sem metformina (n=28) p
Idade 71.6±12.4 75.4±8.3 NS
Sexo (feminino) 56 (69.1%) 16 (57.1%) NS
IMC (kg/m2) 30.4±5.4 29.3±3.2 NS
o Tratamento com Ipp 27 (33.3%) 16 (57.1%) 0.02
o Tratamento com insulina 17 (21%) 11 (39.3%) NS
HbA1c (%) 7±1.3 6.9±0.9 NS

HbA1c: glycosylated hemoglobina; Ipp: inibidores da bomba de protões; IMC: índice de massa corporal; NS: não existe diferença estatisticamente significativa (p≥0.05).

Não foi encontrada qualquer correlação entre a dose de metformina e plasma níveis de vitamina B12 (r=-0.02, p=0.45) ou entre o tempo de tratamento com metformina e níveis plasmáticos de vitamina B12 (r=0, 15, p=0, 78). Entre os pacientes tratados com metformina, não houve diferença significativa no plasma níveis de vitamina B12 entre aqueles que tomam e não a tomar um inibidor da bomba de protões (IBP) (409.4±estipuladas-205,3 versus 385.5±174.1 pg/mL, p=0,58).

discussão

a metformina provoca má absorção de vitamina B12.2,3 a absorção da vitamina B12 ligada ao factor intrínseco produzido a partir do íleo depende do cálcio. O cálcio no lúmen ileal aumenta a captação do complexo de factores intrínsecos da vitamina B12 pelo receptor das células ileal, e a metformina prejudica a disponibilidade de cálcio ao nível ileal.Vários estudos, incluindo o estudo actual, apoiam a associação da terapêutica com metformina à diminuição dos níveis plasmáticos de vitamina B12. Um estudo publicado em 1976 relatou baixos níveis plasmáticos de vitamina B12 em 5 (16, 7%) de 30 doentes diabéticos tratados com metformina.Num outro estudo retrospectivo, os doentes tratados com metformina apresentaram níveis plasmáticos de vitamina B12 significativamente mais baixos (496 versus 637pg/mL).6 Em um grande estudo observacional, 5,8% dos pacientes diabéticos com mais de 50 anos de idade tratados com metformina para uma média de 5 anos tinham deficiência de vitamina B12, face a 2.4% dos pacientes diabéticos não dado a metformina.7 Em um estudo prospectivo de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina, de 9,9% dos pacientes que receberam a metformina em doses de 2,550 mg/dia por mais de 4 anos tinha níveis de vitamina B12 menos de 150pmol/L (200pg/mL), quando comparados com 2,7% dos pacientes que receberam placebo.Estes resultados podem ser considerados similares aos do presente estudo.

o efeito da metformina na diminuição dos níveis plasmáticos de vitamina B12 não é transitório e parece aumentar com a duração do tratamento.Em doentes tratados com metformina, foi notificada uma diminuição progressiva ao longo do tempo (durante mais de 4 anos de seguimento) dos níveis plasmáticos médios de vitamina B12.6,8 um estudo de caso-controlo mostrou uma associação entre a deficiência em vitamina B12 e a dose e duração do tratamento com metformina.Em contrapartida, o nosso estudo não encontrou qualquer correlação entre a dose e a duração do tratamento com metformina e os níveis plasmáticos de vitamina B12. Note-se, no entanto, que o tratamento a curto prazo com metformina já diminui os níveis de vitamina B12. Num estudo de 6 meses, o tratamento com metformina causou uma redução média de 20 GPG/mL nos níveis de vitamina B12.Um estudo adicional de 16 semanas demonstrou também uma redução de 14% nos níveis plasmáticos de vitamina B12.O uso de PPI também tem sido associado com deficiência de vitamina B12.A inibição da secreção ácida prejudica a libertação de vitamina B12 dos alimentos.No entanto, o nosso estudo não encontrou qualquer impacto negativo do tratamento com PPI nos níveis plasmáticos de vitamina B12. Esta observação está de acordo com os resultados de outro estudo.9

todos os doentes neste estudo com deficiência de vitamina B12 associada à metformina apresentavam uma deficiência denominada “assintomática” (definida como baixos níveis plasmáticos de vitamina B12 sem anemia macrocítica associada, neuropatia ou compromisso cognitivo).1,2 no entanto, esta deficiência nem sempre é assintomática. Numa série de 10 doentes com deficiência de vitamina B12 associada à metformina, 9 doentes tiveram anemia ligeira e 3 tiveram neuropatia periférica.Foram também notificados casos isolados de doentes com deficiência sintomática em vitamina B12 associada à metformina.Não existe acordo sobre se os doentes com deficiência de vitamina B12 “assintomática” devem ser tratados.1,2 há sinais de deficiência de vitamina B12, particularmente sinais neurológicos, que são difíceis de diagnosticar e podem tornar-se irreversíveis.2 além disso,a deficiência de vitamina B12 é invariavelmente associada a níveis elevados de homocisteína 8, 11 e suas consequências potencialmente prejudiciais.Por outro lado, um estudo não demonstrou uma melhoria da função cognitiva após a administração de vitamina B12 em doentes idosos com deficiência ligeira em vitamina B12.18

um conceito adicional, a deficiência funcional de vitamina B12, é definida como a presença de níveis normais de vitamina B12 juntamente com o aumento dos níveis plasmáticos de ácido metilmalónico e baseia-se no facto de a deficiência de vitamina B12 causar invariavelmente níveis elevados de ácido metilmalónico.19-21 esta deficiência funcional tem sido associada a neuropatia e anemia.19-21 aumento da freqüência de neuropatia recentemente, tem sido relatada em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e este funcional deficiência, bem como uma melhoria na neuropatia após a administração de vitamina B12 e a normalização dos níveis plasmáticos de methylmalonic ácido.21

não existe acordo quanto à conveniência de efectuar medições regulares dos níveis plasmáticos de vitamina B12 em doentes tratados com metformina.Existe também controvérsia sobre o tratamento de doentes com deficiência de vitamina B12 associada à metformina, e alguns autores sugerem mesmo que a metformina deve ser descontinuada. De acordo com outros autores,3,8 achamos que é apropriado medir regularmente os níveis plasmáticos de vitamina B12 em doentes tratados com metformina, embora outros autores aconselhem contra tais medições.Além disso, consideramos adequado continuar o tratamento com metformina em doentes com deficiência em vitamina B12 e tratar estes doentes com vitamina B12 oral ou intramuscular, mesmo que a deficiência seja “assintomática”. Na nossa experiência (dados não recolhidos no estudo) e na de outros autores,14 níveis plasmáticos de vitamina B12 normalizaram-se facilmente após a administração de vitamina B12 oral ou intramuscular. Esta abordagem baseia-se nos benefícios da metformina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e no facto de o tratamento com vitamina B12 ser simples, barato e seguro e também ter potenciais benefícios.Os suplementos orais de cálcio podem reverter a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina, e podem ser uma opção de tratamento.4

conflitos de interesses

os autores afirmam que não têm conflitos de interesses.

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