cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente diagnostice de cancer din Statele Unite. Institutul Național al cancerului estimează că 231.840 de femei americane vor fi diagnosticate cu cancer de sân și aproape 40.300 de femei vor muri din cauza bolii în 2015.1 în general, 61% dintre femeile cu cancer de sân sunt diagnosticate în timp ce boala este limitată la sân1; pentru aceste femei, rata de supraviețuire de 5 ani este de 98,6%.1 Cu toate acestea, pentru femeile cu cancer de sân metastatic, rata de supraviețuire de 5 ani scade brusc, la 26%.1
când cancerul de sân se extinde dincolo de sân și ganglionii limfatici la oase, ficat, plămâni și/sau creier (adică cancer de sân în stadiul IV), terapia sistemică este justificată. Chirurgia și radioterapia pot fi terapie adjuvantă valoroasă în anumite circumstanțe.2 diferiți factori influențează natura terapiei sistemice, care include terapia hormonală, chimioterapia, terapiile vizate sau o combinație a acestor tratamente. Deși cancerul de sân în stadiul IV nu este vindecabil, tratamentul poate ajuta la micșorarea tumorilor, la palierea simptomelor și la prelungirea supraviețuirii.2
aproximativ 66% dintre femeile cu cancer de sân au celule tumorale care exprimă receptorii de estrogen și progestin.3 pacienți cu aceste tipuri de cancer cu receptori hormonali pozitivi primesc cel mai adesea terapie hormonală. În funcție de premenopauză sau postmenopauză, femeile cu cancer de sân avansat pot primi inhibitori de aromatază, cum ar fi Letrozol, anastrozol și exemestan sau alți agenți de blocare a estrogenului, cum ar fi toremifen, fulvestrant și tamoxifen.3 pentru multe femei, terapia hormonală este administrată ca o serie de agenți unici. Cu toate acestea, pentru unii, deoarece beneficiul clinic al terapiei hormonale poate necesita câteva luni, se ia în considerare terapia combinată.2
studiile clinice recente privind combinațiile de tratament pentru femeile cu cancer de sân estrogen-receptor (ER) pozitiv au inclus antiestrogeni cu inhibitori de aromatază, precum și inhibitori de aromatază cu agenți vizați.4 într-un studiu clinic recent de fază 3, combinația de anastrozol și fulvestrant a demonstrat o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie (SFP) și a supraviețuirii globale (SG) la femeile aflate în postmenopauză cu boală metastatică netratată anterior.5
în 2012, Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat agentul vizat everolimus pentru utilizare în combinație cu exemestan pentru tratamentul femeilor aflate în postmenopauză cu receptor hormonal avansat(HR)pozitiv, cancer de sân HER2-negativ.6 comparativ cu exemestan în monoterapie, everolimus plus exemestan au demonstrat rate de răspuns îmbunătățite și SFP la pacienții a căror boală a recidivat sau a fost refractară la Letrozol sau anastrozol.6
este esențial ca paradigma tratamentului pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân ER-pozitiv să maximizeze eficacitatea și să minimizeze toxicitatea. Eforturile de cercetare continuă să identifice terapii noi, inclusiv agenți unici și combinații care sunt eficiente și tolerabile pentru această populație de pacienți.
Palbociclib aprobat pentru cancerul de sân Metastatic
la 3 februarie 2015, FDA a aprobat palbociclib (Ibrance; Pfizer), un inhibitor administrat oral al kinazei ciclindependente (CDK) 4 și CDK6, pentru utilizare în asociere cu letrozol, pentru tratamentul de primă linie
al femeilor aflate în postmenopauză cu cancer de sân metastatic ER-pozitiv, Her2negativ.7,8
noua cerere de medicament pentru palbociclib s-a bazat pe datele din PALOMA1, un studiu clinic de fază 2.7-10 Palbociclib a fost aprobat în cadrul programului de aprobare accelerată al FDA, care permite aprobarea unui medicament pentru a trata o boală gravă sau care pune viața în pericol pe baza datelor clinice care demonstrează că medicamentul are un efect asupra unui punct final surogat care este în mod rezonabil probabil să prezică beneficiul clinic.7 îmbunătățirea sistemului de operare nu a fost încă demonstrată pentru palbociclib.7,10
producătorul trebuie să efectueze studii clinice de confirmare pentru a verifica și descrie beneficiul clinic al medicamentului7; PALOMA-2, Un studiu clinic de confirmare de fază 3 cu palbociclib și Letrozol, este în curs de desfășurare.9
potrivit lui Richard Pazdur, MD, Director al Oficiului de Hematologie și produse oncologice din Centrul FDA pentru evaluarea și Cercetarea Medicamentelor, ” adăugarea de palbociclib la Letrozol oferă o opțiune de tratament nouă femeilor diagnosticate cu cancer de sân metastatic. FDA se angajează să accelereze aprobarea de marketing a medicamentelor pentru cancer prin reglementările noastre de aprobare accelerată.”7
la 19 februarie 2016, FDA a extins indicația de palbociclib pentru utilizare în asociere cu fulvestrant pentru tratamentul cancerului de sân avansat sau metastatic HR-pozitiv, HER2-negativ la femeile a căror boală a progresat după terapia endocrină.11 această nouă indicație a fost acordată pe baza rezultatelor actualizate din studiul clinic PALOMA-3 , care a fost oprit devreme , când o analiză intermediară a arătat un SFP de 9,5 luni cu asocierea palbociclib comparativ cu 4,6 luni cu fulvestrant plus placebo (risc relativ, 0,64%; interval de încredere 95%, 0,36-0,59; P <.001).11
mecanism de acțiune
Palbociclib este un inhibitor al enzimelor CDK4 și CDK6. Activat de cicline de tip D, CDK4 și CDK6 promovează intrarea în ciclul celular prin fosforilarea proteinei retinoblastomului și a altor proteine pentru a iniția tranziția celulară de la faza G1 la faza S din ciclul celular.8 în studiile preclinice, palbociclib a redus creșterea liniilor celulare ER – pozitive ale cancerului de sân prin prevenirea tranziției celulelor din faza G1 în faza S.8 studii care au utilizat un model de xenogrefă de cancer mamar ER-pozitiv derivat de la pacient au demonstrat că palbociclib combinat cu letrozol a îmbunătățit inhibarea fosforilării retinoblastomului și creșterea tumorii în comparație cu fiecare medicament în monoterapie.8
dozare și Administrare
formulat sub formă de capsulă orală, palbociclib se administrează în asociere cu letrozol. Doza inițială recomandată de palbociclib este de 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile dintr-un ciclu de 28 de zile. Letrozol 2, 5 mg o dată pe zi trebuie administrat continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Pacienții trebuie să ia dozele de palbociclib și Letrozol la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.8
capsulele de Palbociclib trebuie înghițite întregi și trebuie administrate cu alimente.8
PALOMA-1: Un studiu clinic de fază 2
eficacitatea și siguranța palbociclibului în asociere cu letrozol au fost demonstrate în PALOMA-1, Un studiu clinic randomizat deschis.7-10 acest studiu multicentric a înrolat 165 de femei aflate în postmenopauză cu cancer de sân metastatic ER-pozitiv, HER2-negativ.8,12 în total, 84 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra palbociclib 125 mg o dată pe zi, pe cale orală, timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile libere de tratament.8,10 Letrozol a fost administrat continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile, în doză de 2,5 mg o dată pe zi. În total, 81 de pacienți au primit Letrozol în monoterapie (2, 5 mg o dată pe zi). Pacienții au continuat tratamentul până la boala progresivă, toxicitatea imposibil de gestionat sau retragerea consimțământului.8,10
punctul final principal al studiului clinic a fost SFP evaluat de investigator. Alte puncte finale au inclus OS, rata generală de răspuns și siguranța.8,10 durata mediană de urmărire a pacientului a fost de 29,6 luni în grupul tratat cu palbociclib plus letrozol față de 27,9 luni în grupul tratat cu letrozolealonă.10
în studiul clinic PALOMA-1, vârsta medie a pacienților a fost de 63 ani (Interval, 38-89 ani). În general, 90% dintre pacienți au fost caucazieni și toți pacienții au avut un statut de performanță al Grupului Oncologic cooperativ Estic de 0 sau 1. Mai mult, 43% dintre pacienți au primit chimioterapie în cadrul adjuvant și 33% dintre pacienți au primit terapie hormonală în cadrul neoadjuvant sau adjuvant.8 aproape 50% dintre pacienți nu au primit terapie sistemică pentru cancerul de sân în stadiu incipient. În plus, 98% dintre pacienți au avut boală metastatică, 48% au avut boală viscerală și 19% au avut boală numai osoasă.8
Tabelul 1 rezumă rezultatele privind eficacitatea studiului PALOMA-1. Combinația de palbociclib și Letrozol a demonstrat SFP superioare comparativ cu letrozol în monoterapie—20,2 luni față de 10,2 luni, respectiv (RR, 0,49; IÎ 95%, 0,32-0,75).8 în plus, rata de răspuns global evaluată de investigator la femeile cu boală măsurabilă a fost mai mare cu palbociclib plus letrozol comparativ cu letrozol în monoterapie (55% față de 39%, respectiv). La momentul analizei finale a datelor SFP, datele OS nu erau mature.8
reacții Adverse
datele de siguranță pentru palbociclib plus letrozol sunt derivate din studiul clinic PALOMA-1, care a inclus 83 de pacienți cu cancer mamar avansat ER-pozitiv cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol. Durata mediană a expunerii la palbociclib în acest studiu a fost de 13,8 luni.8
dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol, 36% au necesitat reduceri ale dozei din cauza unei reacții adverse de orice grad; nu au fost permise reduceri ale dozei pentru Letrozol în acest studiu. Neutropenia de gradul 3 a fost controlată prin reducerea dozei și/sau întârzierea dozei sau prin întreruperea temporară a tratamentului. Întreruperea permanentă a tratamentului ca urmare a unei reacții adverse a fost necesară la 8% dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol; aceasta a inclus neutropenie (6%), astenie (1%) și oboseală (1%); această rată de întrerupere a tratamentului a fost de 3% în rândul pacienților cărora li s-a administrat Letrozol în monoterapie.8
reacții Adverse de orice grad care au fost raportate la 10% dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol au inclus neutropenie, leucopenie, fatigabilitate, anemie, infecții ale căilor respiratorii superioare, greață, stomatită, alopecie, diaree, trombocitopenie, scăderea poftei de mâncare, vărsături, astenie, neuropatie periferică și epistaxis (Tabelul 2).8
reacțiile adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol au inclus embolie pulmonară (4%) și diaree (2%). În plus, s-a observat o incidență crescută a infecțiilor cu palbociclib plus letrozol (55%) comparativ cu letrozolul în monoterapie (34%).8
Palbociclib nu are contraindicații.8
interacțiuni medicamentoase
în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai citocromului (CY) P3A (de exemplu, ketoconazol), doza de palbociclib trebuie redusă la 75 mg o dată pe zi.8
trebuie evitată utilizarea concomitentă a palbociclibului cu inductori puternici ai CYP3A4, cum sunt fenitoina și rifampicina.8
Atenționări și precauții
neutropenie. Neutropenia de grad 3 (57%) sau 4 (5%) a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat palbociclib plus letrozol în studiul clinic PALOMA-1. Timpul median până la neutropenie a fost de 15 zile. Durata mediană a neutropeniei de gradul 3 a fost de 7 zile.8
hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu palbociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 a primelor 2 cicluri. La pacienții cu neutropenie de grad 3 sau 4 se recomandă întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârzierea inițierii ciclurilor de tratament.8
infecții. Pacienții care au primit palbociclib plus letrozol au raportat rate mai mari de infecții comparativ cu pacienții care au primit Letrozol în monoterapie în studiul PALOMA-1. Infecțiile de gradul 3 sau 4 au apărut la 5% dintre pacienții cu asociere. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele infecției.8
embolie pulmonară. În PALOMA-1, embolia pulmonară a fost observată la 5% dintre pacienții care au primit palbociclib plus letrozol față de 0% dintre pacienții care au primit Letrozol în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru embolie pulmonară.8
toxicitate embriofetală. Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile pe animale, palbociclib poate provoca leziuni fetale. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu palbociclib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.8
utilizare la populații specifice
sarcină. Femeile gravide în timpul tratamentului cu palbociclib trebuie informate cu privire la potențialele pericole pentru făt.8
mamele care alăptează. Nu se cunoaște dacă palbociclib se excretă în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu palbociclib, deoarece multe medicamente sunt excretate în lapte.8
utilizare pediatrică. Siguranța și eficacitatea palbociclib nu au fost stabilite la copii și adolescenți.8
utilizare geriatrică. Nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea palbociclibului între pacienții cu vârsta de 65 de ani și pacienții mai tineri.8
insuficiență renală. Insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra expunerii la palbociclib. Farmacocinetica medicamentului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală severă.8
insuficiență hepatică. Insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra expunerii la palbociclib. Farmacocinetica medicamentului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.8
concluzie
Palbociclib reprezintă un nou mecanism de acțiune pentru pacienții vârstnici cu cancer de sân metastatic. S-a demonstrat că îmbunătățește SFP atunci când este combinat cu letrozol la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat ER-pozitiv, HER2-negativ. În Statele Unite, palbociclib este primul inhibitor al CDK4 și CDK6 care a primit aprobarea FDA pentru utilizare în acest subgrup de pacienți.
sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a evalua în continuare eficacitatea palbociclib la pacienții cu cancer de sân ER-pozitiv, precum și în alte tipuri de tumori, inclusiv tumori maligne hematologice.11 studiile clinice actuale la pacienții cu cancer de sân ER-pozitiv combină palbociclib cu terapia hormonală în cadrul adjuvant și cu fulvestrant la pacienții cu cancer de sân avansat după eșecul terapiei hormonale anterioare.11
1. Institutul Național Al Cancerului. SEER stat fișe informative: cancerul de sân. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accesat La 19 Iunie 2015.
2. Societatea Americană De Cancer. Tratamentul cancerului de sân invaziv, pe etape. Revizuit 10 Iunie 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. accesat la 19 iunie 2015.
3. Societatea Americană De Cancer. Terapia hormonală pentru cancerul de sân. Revizuit 10 Iunie 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. accesat la 19 iunie 2015.
4. Inman S. trei experți examinează peisajul tratamentului ER-pozitiv. OncLive. 26 februarie 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. accesat la 19 iunie 2015.
5. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS și colab. Combinație anastrozol și fulvestrant în cancerul de sân metastatic. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Institutul Național Al Cancerului. Aprobarea FDA pentru everolimus. Actualizat La 3 Iulie 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. accesat la 19 iunie 2015.
7. US Food and Drug Administration. FDA aprobă Ibrance pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat. Comunicat de presă. 3 februarie 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. accesat la 19 iunie 2015.
8. Ibrance (palbociclib) capsule . New York, NY: Pfizer, Inc; februarie 2015.
9. Pfizer. Pfizer primește aprobarea accelerată a FDA din SUA pentru Ibrance (palbociclib): primul inhibitor de kinază 4/6 dependent de ciclină (CDK 4/6) aprobat de FDA. Comunicat de presă. 3 februarie 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. accesat la 19 iunie 2015.
10. Finn RS, Crown JP, Lang I, și colab. Inhibitorul de kinază 4/6 dependent de ciclină, palbociclib, în asociere cu letrozol, comparativ cu letrozol în monoterapie, ca tratament de primă linie al cancerului mamar avansat, her2negativ, cu receptori estrogenici pozitivi (PALOMA-1/TRIO-18): Un studiu randomizat de fază 2. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. US Food and Drug Administration. Palbociclib (capsule IBRANCE). Actualizat 22 Februarie 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. accesat la 29 februarie 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib cancer de sân. Rezultatele căutării. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Accesat La 19 Iunie 2015.