Purpura trombocitopenică trombotică: rolul ADAMTS13

Jul. 11, 2017 / Cancer / cercetare

acțiune

de Heesun J. Rogers, MD, PhD și Alan E. Lichtin, MD

o descoperire în înțelegerea patogenezei purpurii trombocitopenice trombotice (TTP) a venit odată cu descoperirea ADAMTS13 (o Dezintegrină și Metaloproteinază cu motiv de Trombospondină de tip 1, membru 13), o proteină plasmatică care scindează factorul von Willebrand, care interacționează cu trombocitele pentru a promova coagularea sângelui. Dacă ADAMTS13 lipsește, multimerii neobișnuit de mari ai factorului von Willebrand se pot acumula și declanșa agregarea plachetară intravasculară și microtromboza, provocând semnele și simptomele TTP.

aceste cunoștințe au aplicații practice: acum putem măsura activitatea ADAMTS13, inhibitorul ADAMTS13 și anticorpii împotriva ADAMTS13 pentru a ne ajuta să diagnosticăm TTP și să-l distingem de alte forme de microangiopatie trombotică, cum ar fi sindromul hemolitic-uremic, care au simptome similare, dar necesită tratament diferit.

acest articol descrie prezentările tipice ale TTP acute și recidivante; rolul testelor de laborator, inclusiv testul ADAMTS13; și modul de gestionare a acestei afecțiuni.

un risc crescut de deces fără schimb de plasmă

TTP se caracterizează prin microtrombi diseminați compuși din trombocite aglutinate și factor von Willebrand în vasele mici. Deteriorarea țesuturilor prin microtrombi poate provoca trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și insuficiență multiorganică.

TTP netratat are o rată a mortalității de aproximativ 90%. Diagnosticul Rapid și inițierea promptă a schimbului zilnic de plasmă terapeutică pot îmbunătăți această perspectivă gravă.

deficitul ADAMTS13 poate fi dobândit sau congenital

sunt recunoscute două forme majore de TTP cu deficit ADAMTS13 și tromboză microvasculară:

TTP dobândit, forma mai frecventă, vârfuri de incidență între vârstele 30 și 50 de ani. Afectează mai des femeile, în special în timpul și după sarcină (prevalența sa estimată este de 1 din 25.000 de sarcini) și afro-americani. TTP achiziționat poate fi:

  • primar (idiopatic sau mediat de autoanticorpi), asociat cu scăderea severă a ADAMTS13 și prezența multimerilor ultra-mari ai factorului von Willebrand
  • secundar (23 până la 67% din cazuri), care rezultă dintr-o varietate de afecțiuni, inclusiv tulburări autoimune, transplant de organe solide sau celule hematopoietice, malignitate, medicamente și sarcină. TTP secundar are un prognostic mai rău decât TTP idiopatic.

TTP Congenital (sindromul Upshaw-Shulman) este o boală autosomal-recesivă rară cauzată de mutații heterozigote sau homozigote compuse ale genei ADAMTS13, producând proteine ADAMTS13 nefuncționale. Pacienții au activitate ADAMTS13 cu deficit sever, dar de obicei nu dezvoltă autoanticorpi.

tabloul clinic al TTP nu este întotdeauna clasic

TTP este diagnosticat în primul rând clinic, dar diagnosticul este adesea dificil din cauza diferitelor simptome nespecifice. TTP tipic prezintă cu „pentad clasic”:

  • trombocitopenie severă (70 până la 100% dintre pacienți)
  • anemie hemolitică microangiopatică cu schistocite multiple (70 până la 100%) (imagine prezentată)
  • implicare neurologică (50 până la 90%)
  • anomalii renale (aproximativ 50%)
  • febră (25%)

cu toate acestea, întreaga imagine nu apare adesea la un singur pacient. Așteptarea dezvoltării întregii pentade înainte de diagnosticarea TTP poate avea consecințe clinice grave, iar prezența trombocitopeniei și a anemiei hemolitice microangiopatice inexplicabile sunt considerate clinic suficiente pentru a suspecta TTP.

testul ADAMTS13 este cheia diagnosticului

dovezile de laborator includ de obicei anemia hemolitică și trombocitopenia. Măsurarea nivelurilor de activitate ADAMTS13, inhibitor ADAMTS13 și anticorp ADAMTS13 devine standard pentru a confirma diagnosticul de TTP, pentru a determina dacă este congenital sau dobândit și pentru a-l distinge de afecțiunile trombocitopenice, cum ar fi sindromul hemolitic-uremic, purpura trombocitopenică idiopatică și trombocitopenia indusă de heparină. Un test ADAMTS13 mai nou bazat pe tehnologia de transfer de energie fluorescentă (FRET) cu un aminoacid sintetic-substratul peptidic al factorului von Willebrand are un timp de răspuns mai rapid și o variabilitate mai mică a testului.

schimbul plasmatic este pilonul principal al terapiei

TTP idiopatic dobândit cu activitate ADAMTS13 redusă necesită schimb terapeutic plasmatic imediat. Schimbul zilnic de plasmă combină plasmafereza pentru a elimina factorul ultralarge von Willebrand circulant-șiruri de trombocite și autoanticorpi împotriva ADAMTS13 și infuzia de plasmă proaspătă congelată pentru a înlocui ADAMTS13. Această procedură este pilonul principal al terapiei și aduce 70 până la 90% dintre pacienții cu TTP idiopatic la remisie. TTP Congenital necesită perfuzie sau schimb de plasmă în funcție de severitatea deficienței ADAMTS13 a pacientului.

corticosteroizii sunt utilizați în asociere cu schimbul terapeutic zilnic de plasmă, deși lipsesc dovezi din studiile controlate ale eficacității lor în acest cadru. Pacienții cu activitate ADAMTS13 scăzută sever sau titruri scăzute de autoanticorpi ADAMTS13 tind să răspundă la terapie.

un test ADAMTS13 cu un timp scurt de întoarcere poate ajuta la ghidarea deciziei de inițiere a schimbului terapeutic de plasmă. Cu toate acestea, dacă există o suspiciune clinică puternică de TTP, schimbul de plasmă trebuie inițiat imediat, fără a aștepta rezultatele testelor. Monitorizarea activității ADAMTS13 sau a inhibitorului în timpul terapiei inițiale de schimb de plasmă a avut rezultate contradictorii în mai multe studii și, în general, nu este recomandată pacienților cu TTP dobândit.

recidiva este frecventă

aproximativ 20 până la 50% dintre pacienții cu TTP idiopatic prezintă o recidivă. Cele mai multe recidive apar în primii doi ani după episodul inițial, cu un risc estimat de 43% pentru recidivă la 7,5 ani.

factorii care prezic un risc mai mare de recidivă includ scăderea persistentă severă a activității ADAMTS13, inhibitorul pozitiv și titrurile ridicate de autoanticorpi la ADAMTS13 în timpul TTP simptomatic. În timpul remisiunii clinice, persistența autoanticorpilor indică, de asemenea, un risc crescut.

pacienții care au recidivă și a căror boală este refractară la schimbul terapeutic de plasmă (10 până la 20% din cazuri) au fost tratați cu corticosteroizi, splenectomie sau medicamente imunosupresoare (ciclosporină, azatioprină sau ciclofosfamidă) cu rate diferite de succes. Rituximab a fost utilizat recent ca terapie de linia a doua în TTP refractar sau recidivant mediat imun sau TTP idiopatic cu simptome neurologice sau cardiace asociate cu un prognostic slab. Terapia care include rituximab are ca rezultat îmbunătățirea răspunsului și supraviețuirea fără progresia bolii. Alte terapii potențiale, inclusiv adamts13 activ recombinant, sunt în curs de investigare.

Dr.Rogers este Director Medical de hemostază și tromboză și hematopatolog în departamentul de Medicină de laborator. Dr. Lichtin este personal în departamentul de Oncologie hematologică și tulburări de sânge.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.