Vitamina B12 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformină / endocrinolog electiva y Nutrici Electova (ediția în limba engleză)

Introducere

deficitul de vitamina B12 este relativ frecvent, în special la vârstnici.1,2 semnele sale clinice sunt în principal de natură hematologică și neuropsihiatrică și uneori pot fi dificil de detectat. Deficitul de vitamina B12 se datorează de obicei malabsorbției vitaminei care rezultă din diverse cauze, inclusiv anemia pernicioasă clasică (PA).1,2

încă din 1971 s-a raportat că 4 (5.6%) din 71 de pacienți diabetici aflați în tratament pe termen lung cu metformină au avut niveluri plasmatice scăzute de vitamina B12 din cauza absorbției depreciate.Au fost publicate ulterior 3 diverse rapoarte care confirmă această asociere. Cu toate acestea, din cunoștințele noastre (și o căutare pe MEDLINE), nu au fost efectuate studii observaționale în Spania care să compare pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați și netratați cu metformină.

metode

un studiu observațional, în secțiune transversală, a fost efectuat pe pacienți consecutivi cu diabet zaharat de tip 2 în tratament medicamentos, observat la două clinici de medicină internă ale unui spital de prim nivel din nordul provinciei c-Centiceres. Concentrațiile plasmatice ale vitaminei B12 au fost măsurate la toți pacienții. Deficitul de vitamina B12 a fost definit ca niveluri mai mici de 197pg/mL (limita inferioară a normalului în laboratorul nostru). Pacienții cu deficit de vitamina B12 au fost întrebați despre obiceiurile lor alimentare și au fost măsurați anticorpi cu celule antiparietale și factor anti-intrinsec. O endoscopie a tractului GI superior a fost, de asemenea, efectuată pentru a exclude gastrita cronică atrofică atunci când a fost considerată indicată și cu acordul pacientului. PA a fost diagnosticat pe baza nivelurilor plasmatice ale vitaminei B12 mai mici de 197pg/mL, a prezenței anticorpilor anti-factor intrinsec și/sau a gastritei cronice atrofice în biopsiile gastrice și a răspunsului la tratamentul cu vitamina B12 la pacienții cu dovezi hematologice sau neurologice ale PA.1,2

analiza statistică a fost efectuată utilizând un test Chi-pătrat și un test Fisher exact atunci când oricare dintre valorile așteptate a fost mai mică de 5, pentru a compara proporțiile și testul T al unui Student pentru compararea mijloacelor. O valoare de p

0,05 a fost considerată semnificativă statistic.Rezultate

eșantionul de studiu a constat din 114 pacienți, dintre care 5 (4, 4%) au fost excluși din cauza PA care au fost diagnosticați. Caracteristicile pacienților tratați și netratați cu metformină sunt raportate în tabelul 1. Dintre pacienții tratați cu metformină, timpul mediu de tratament a fost de 43.5 luni (interval 6-200 luni) și doza medie 1779mg/zi (interval 425–2550mg/zi). Pacienții tratați cu metformină au prezentat niveluri plasmatice ale vitaminei B12 semnificativ mai mici (393,5 int 184,2 față de 509 int 176,4 pg/mL, p=0,0008). Șapte (8, 6%) dintre cei 81 de pacienți tratați cu metformină și niciunul dintre cei 28 de pacienți cărora li s-a administrat metformină nu a avut niveluri plasmatice ale vitaminei B12 mai mici de 197pg/mL. Niciun pacient cu deficit de vitamina B12 (cu excepția celor diagnosticați cu anemie pernicioasă) nu a avut anemie macrocitară, neuropatie sau insuficiență cognitivă.

nu a fost găsită nicio corelație între doza de metformină și nivelurile plasmatice ale vitaminei B12 (r=-0, 02, p=0.45) sau între timpul de tratament cu metformină și nivelurile plasmatice ale vitaminei B12 (r=0,15, p=0,78). Dintre pacienții tratați cu metformină, nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelurile plasmatice ale vitaminei B12 între cei care au luat și nu au luat un inhibitor al pompei de protoni (PPI) (409,4 inqut 205,3 față de 385,5 inqut 174,1 pg/mL, p=0,58).

discuție

metformina determină malabsorbția vitaminei B12.2,3 absorbția vitaminei B12 legată de factorul intrinsec produs din ileon este dependentă de calciu. Calciul din lumenul ileal îmbunătățește absorbția complexului de factor intrinsec al vitaminei B12 de către receptorul celular ileal, iar metformina afectează disponibilitatea calciului la nivelul ileal.4 diverse studii, inclusiv studiul actual, susțin asocierea terapiei cu metformină cu scăderea concentrațiilor plasmatice de vitamina B12. Un studiu publicat în 1976 a raportat niveluri scăzute de vitamina B12 în plasmă la 5 (16,7%) din 30 de pacienți diabetici tratați cu metformină.5 într-un alt studiu retrospectiv, pacienții tratați cu metformină au prezentat niveluri plasmatice de vitamina B12 semnificativ mai mici (496 față de 637pg/mL).6 într-un studiu observațional amplu, 5,8% dintre pacienții diabetici cu vârsta peste 50 de ani tratați cu metformină pentru o perioadă medie de 5 ani au prezentat deficit de vitamina B12, comparativ cu 2,4% dintre pacienții diabetici cărora nu li s-a administrat metformină.7 într-un studiu prospectiv la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină, 9,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat metformină în doze de 2550 mg/zi timp de peste 4 ani au avut niveluri de vitamina B12 mai mici de 150pmol/L (200pg/mL), comparativ cu 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.8 aceste rezultate pot fi considerate similare cu cele ale prezentului studiu.

efectul metforminei în scăderea concentrațiilor plasmatice de vitamina B12 nu este tranzitoriu și pare să crească odată cu durata tratamentului.6,8,9 la pacienții tratați cu metformină a fost raportată o scădere progresivă în timp (pe parcursul a mai mult de 4 ani de urmărire) a concentrațiilor plasmatice medii ale vitaminei B12.6,8 un studiu de caz-control a arătat o asociere între deficitul de vitamina B12 și doza și durata tratamentului cu metformină.9 în schimb, studiul nostru nu a găsit nicio corelație între doza și durata tratamentului cu metformină și nivelurile plasmatice de vitamina B12. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că tratamentul pe termen scurt cu metformină scade deja nivelurile de vitamina B12. Într-un studiu de 6 luni, tratamentul cu metformină a determinat o reducere medie de 20PG/mL a nivelurilor de vitamina B12.10 Un studiu suplimentar de 16 săptămâni a arătat, de asemenea, o reducere cu 14% a nivelurilor plasmatice de vitamina B12.11 utilizarea IPP a fost, de asemenea, asociată cu deficiența de vitamina B12.12 inhibarea secreției acide afectează eliberarea vitaminei B12 din alimente.13 cu toate acestea, studiul nostru nu a constatat niciun impact negativ al tratamentului cu IPP asupra nivelurilor plasmatice ale vitaminei B12. Această observație este de acord cu constatările dintr-un alt studiu.9

toți pacienții din acest studiu cu deficit de vitamina B12 asociat cu metformină au avut așa-numita deficiență „asimptomatică” (definită ca niveluri scăzute de vitamina B12 în plasmă, fără anemie macrocitară asociată, neuropatie sau insuficiență cognitivă).1,2 cu toate acestea, această deficiență nu este întotdeauna asimptomatică. Într-o serie de 10 pacienți cu deficit de vitamina B12 asociat cu metformină, 9 pacienți au avut anemie ușoară și 3 au avut neuropatie periferică.De asemenea, au fost raportate 14 cazuri izolate de pacienți cu deficit simptomatic de vitamina B12 asociat cu metformină.15 nu există niciun acord cu privire la necesitatea tratării pacienților cu deficit de vitamina B12 „asimptomatic”.1,2 există semne de deficit de vitamina B12, în special semne neurologice, care sunt dificil de diagnosticat și pot deveni ireversibile.2 în plus,deficitul de vitamina B12 este invariabil asociat cu niveluri crescute de homocisteine8, 11 și consecințele lor potențial dăunătoare.16,17 pe de altă parte, un studiu nu a arătat o îmbunătățire a funcției cognitive după administrarea vitaminei B12 la pacienții vârstnici cu deficiență ușoară de vitamina B12.18

un concept suplimentar, deficitul funcțional de vitamina B12, este definit ca prezența nivelurilor normale de vitamina B12 împreună cu nivelurile plasmatice crescute de acid metilmalonic și se bazează pe faptul că deficitul de vitamina B12 determină invariabil niveluri ridicate de acid metilmalonic.19-21 o astfel de deficiență funcțională a fost asociată cu neuropatie și anemie.19-21 o frecvență crescută a neuropatiei a fost raportată recent la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și această deficiență funcțională, precum și o îmbunătățire a neuropatiei după administrarea vitaminei B12 și normalizarea nivelurilor plasmatice ale acidului metilmalonic.21

nu există niciun acord cu privire la comoditatea măsurării periodice a concentrațiilor plasmatice ale vitaminei B12 la pacienții tratați cu metformină.8,9,14,15,22 există, de asemenea, controverse cu privire la gestionarea pacienților cu deficit de vitamina B12 asociat cu metformina, iar unii autori sugerează chiar că metformina trebuie întreruptă. În acord cu alți autori,3, 8 credem că este adecvat să se măsoare în mod regulat nivelurile plasmatice de vitamina B12 la pacienții tratați cu metformină, deși alți autori recomandă astfel de măsurători.22 În plus, considerăm că este oportun să se continue tratamentul cu metformină la pacienții cu deficit de vitamina B12 și să se trateze acești pacienți cu vitamina B12 orală sau intramusculară, chiar dacă deficiența este „asimptomatică”. Din experiența noastră (date care nu au fost colectate în studiu) și cea a altor autori,14 niveluri plasmatice de vitamina B12 s-au normalizat ușor după administrarea de vitamina B12 orală sau intramusculară. Această abordare se bazează pe beneficiile metforminei pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și pe faptul că tratamentul cu vitamina B12 este simplu, ieftin și sigur și are, de asemenea, beneficii potențiale.1,2 suplimentele orale de calciu pot inversa malabsorbția vitaminei B12 indusă de metformină și ar putea fi o opțiune de tratament.4

conflicte de interese

autorii afirmă că nu au conflicte de interese.