bröstcancer är en av de vanligaste cancerdiagnoserna i USA. National Cancer Institute uppskattar att 231,840 amerikanska kvinnor kommer att diagnostiseras med bröstcancer, och nästan 40,300 kvinnor kommer att dö av sjukdomen i 2015.1 sammantaget diagnostiseras 61% av kvinnorna med bröstcancer medan sjukdomen är begränsad till bröstet1; för dessa kvinnor är 5-års överlevnad 98.6%.1 för kvinnor med metastatisk bröstcancer faller dock 5-års överlevnad kraftigt till 26%.1
när bröstcancer sprider sig bortom bröstet och lymfkörtlarna till ben, lever, lunga och/eller hjärna (dvs. stadium IV bröstcancer), är systemisk terapi motiverad. Kirurgi och strålbehandling kan vara värdefull tilläggsbehandling under utvalda omständigheter.2 olika faktorer påverkar arten av systemisk terapi, som inkluderar hormonbehandling, kemoterapi, riktade terapier eller någon kombination av dessa behandlingar. Även om stadium IV bröstcancer inte är härdbar, kan behandling hjälpa till att krympa tumörerna, palliera symtomen och förlänga överlevnaden.2
cirka 66% av kvinnor med bröstcancer har tumörceller som uttrycker östrogen-och progestinreceptorer.3 patienter med dessa hormonreceptorpositiva cancerformer får oftast hormonbehandling. Beroende på om de är premenopausala eller postmenopausala kan kvinnor med avancerad bröstcancer få aromatashämmare, såsom letrozol, anastrozol och exemestan eller andra östrogenblockerande medel, såsom toremifen, fulvestrant och tamoxifen.3 för många kvinnor administreras hormonbehandling som en serie enskilda medel. För vissa, eftersom den kliniska fördelen med hormonbehandling kan kräva flera månader, övervägs kombinationsterapi.2
nya kliniska prövningar av behandlingskombinationer för kvinnor med östrogenreceptor (ER)-positiv bröstcancer har inkluderat antiöstrogener med aromatashämmare, liksom aromatashämmare med riktade medel.4 i en ny klinisk fas 3-studie visade kombinationen av anastrozol och fulvestrant en förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) hos postmenopausala kvinnor med tidigare obehandlad metastatisk sjukdom.5
under 2012 godkände US Food and Drug Administration (FDA) det riktade medlet everolimus för användning i kombination med exemestan för behandling av postmenopausala kvinnor med avancerad hormonreceptor(HR)positiv, HER2-negativ bröstcancer.6 jämfört med enbart exemestan visade everolimus plus exemestan förbättrad svarsfrekvens och PFS hos patienter vars sjukdom återföll eller var refraktär mot letrozol eller anastrozol.6
det är kritiskt att behandlingsparadigmet för postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer maximerar effekten och minimerar toxiciteten. Forskningsinsatser fortsätter att identifiera nya terapier, inklusive enskilda medel och kombinationer som är effektiva och acceptabla för denna patientpopulation.
Palbociclib godkänd för metastatisk bröstcancer
den 3 februari 2015 godkände FDA palbociclib (Ibrance; Pfizer), en oralt administrerad hämmare av cyklinberoende Kinas (CDK) 4 och CDK6, för användning i kombination med letrozol, för första linjens behandling
av postmenopausala kvinnor med ER-positiv, Her2negativ metastatisk bröstcancer.7,8
den nya läkemedelsansökan för palbociclib baserades på data från PALOMA1, en klinisk fas 2-studie.7-10 Palbociclib godkändes enligt FDA: s accelererade godkännandeprogram, vilket möjliggör godkännande av ett läkemedel för att behandla en allvarlig eller livshotande sjukdom baserat på kliniska data som visar att läkemedlet har en effekt på en surrogatändpunkt som rimligen kan förutsäga klinisk nytta.7 förbättring av OS har ännu inte visats för palbociclib.7,10
tillverkaren måste genomföra bekräftande kliniska prövningar för att verifiera och beskriva läkemedlets kliniska fördel7; PALOMA-2, en bekräftande fas 3 klinisk prövning med palbociclib och letrozol, pågår.9
enligt Richard Pazdur, MD, chef för kontoret för hematologi och Onkologiprodukter i FDA: s Center for Drug Evaluation and Research, ”ger tillägget av palbociclib till Letrozol ett nytt behandlingsalternativ för kvinnor som diagnostiserats med metastaserad bröstcancer. FDA har åtagit sig att påskynda marknadsgodkännande av cancerläkemedel genom våra accelererade godkännandebestämmelser.”7
den 19 februari 2016 utvidgade FDA indikationen för palbociclib för användning i kombination med fulvestrant för behandling av HR-positiv, HER2-negativ avancerad eller metastatisk bröstcancer hos kvinnor vars sjukdom utvecklades efter endokrin behandling.11 denna nya indikation beviljades baserat på uppdaterade resultat från den kliniska prövningen PALOMA-3, som avbröts tidigt när en interimsanalys visade en PFS på 9 , 5 månader med palbociclib-kombinationen jämfört med 4 , 6 månader med fulvestrant plus placebo (hazard ratio, 0, 64%; 95% konfidensintervall, 0, 36-0, 59; P <.001).11
verkningsmekanism
Palbociclib är en hämmare av enzymerna CDK4 och CDK6. Aktiveras av cykliner av D-typ, CDK4 och CDK6 främjar cellcykelinträde genom fosforylering av retinoblastomprotein och andra proteiner för att initiera cellövergång från G1-fasen till S-fasen i cellcykeln.8 i prekliniska studier minskade palbociclib tillväxten av ER-positiva bröstcancercellinjer genom att förhindra att celler övergår från G1-fasen till S-fasen.8 studier med användning av en patient-härledd ER-positiv bröstcancer xenograftmodell visade att palbociclib kombinerat med letrozol förbättrade inhiberingen av retinoblastomfosforylering och tumörtillväxt jämfört med varje läkemedel ensamt.8
dosering och administrering
formulerad som en oral kapsel administreras palbociclib i kombination med letrozol. Den rekommenderade startdosen av palbociclib är 125 mg en gång dagligen i 21 dagar i en 28-dagarscykel. Letrozol 2, 5 mg en gång dagligen ska ges kontinuerligt under 28-dagarscykeln. Patienterna ska ta sina doser av palbociclib och letrozol vid ungefär samma tid varje dag.8
Palbociclib kapslar ska sväljas hela och ska administreras tillsammans med mat.8
PALOMA-1: en klinisk fas 2-studie
effekten och säkerheten för palbociclib i kombination med letrozol demonstrerades i PALOMA-1, En randomiserad öppen klinisk studie.7-10 denna multicenterstudie registrerade 165 postmenopausala kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ metastatisk bröstcancer.8,12 totalt randomiserades 84 patienter till att få palbociclib 125 mg en gång dagligen oralt i 21 på varandra följande dagar följt av 7 dagars behandling.8,10 Letrozol gavs kontinuerligt under 28-dagarscykeln i en dos av 2,5 mg en gång dagligen. Totalt fick 81 patienter enbart letrozol (2, 5 mg en gång dagligen). Patienterna fortsatte behandlingen tills progressiv sjukdom, ohanterlig toxicitet eller tillbakadragande av samtycke.8,10
den kliniska prövningens primära slutpunkt var prövarbedömd PFS. Andra slutpunkter inkluderade OS, övergripande svarsfrekvens och säkerhet.8,10 mediandurationen av patientuppföljningen var 29,6 månader i palbociclib Plus letrozolgruppen jämfört med 27,9 månader i letrozolealongruppen.10
i den kliniska prövningen PALOMA-1 var patienternas medianålder 63 år (intervall, 38-89 år). Sammantaget var 90% av patienterna kaukasiska och alla patienter hade en Eastern Cooperative Oncology Group-prestationsstatus på 0 eller 1. Dessutom fick 43% av patienterna kemoterapi i adjuvansinställningen och 33% av patienterna fick hormonbehandling i neoadjuvans-eller adjuvansinställningen.8 nästan 50% av patienterna hade inte fått systemisk behandling för bröstcancer i tidigt stadium. Dessutom hade 98% av patienterna metastatisk sjukdom, 48% hade visceral sjukdom och 19% hade endast bensjukdom.8
Tabell 1 sammanfattar effektresultaten från PALOMA-1-studien. Kombinationen av palbociclib och letrozol visade överlägsen PFS jämfört med letrozol ensam-20,2 månader mot 10,2 månader (HR, 0,49; 95% CI, 0,32-0,75).8 dessutom var den undersökande bedömda totala svarsfrekvensen hos kvinnor med mätbar sjukdom högre med palbociclib plus letrozol jämfört med letrozol ensamt (55% respektive 39%). Vid tidpunkten för den slutliga analysen av PFS-data var OS-data inte mogna.8
biverkningar
säkerhetsdata för palbociclib Plus letrozol härrör från den kliniska prövningen PALOMA-1, som inkluderade 83 patienter med ER-positiv avancerad bröstcancer som fick palbociclib plus letrozol. Mediantiden för exponering för palbociclib i denna studie var 13,8 månader.8
bland patienter som fick palbociclib plus letrozol krävde 36% dosreduktioner på grund av en biverkning av någon grad; inga dosreduktioner var tillåtna för letrozol i denna studie. Neutropeni av grad 3 i grad 3 hanterades genom dosreduktion och / eller dosfördröjning eller genom tillfällig utsättning. Permanent avbrytande av behandlingen till följd av en biverkning krävdes hos 8% av patienterna som fick palbociclib plus letrozol; detta inkluderade neutropeni (6%), asteni (1%) och trötthet (1%); denna utsättningsfrekvens var 3% bland patienter som fick enbart letrozol.8
biverkningar av vilken grad som helst som rapporterades i 20% av de patienter som fick palbociclib plus letrozol inkluderade neutropeni, leukopeni, trötthet, anemi, övre luftvägsinfektion, illamående, stomatit, alopeci, diarre, trombocytopeni, minskad aptit, kräkningar, asteni, perifer neuropati och epistaxis (Tabell 2).8
allvarliga biverkningar bland patienter som fick palbociclib plus letrozol inkluderade lungemboli (4%) och diarre (2%). Dessutom observerades en ökad incidens av infektioner med palbociclib plus letrozol (55%) jämfört med enbart letrozol (34%).8
Palbociclib har inga kontraindikationer.8
läkemedelsinteraktioner
vid samtidig administrering med starka cytokrom (CY) P3A-hämmare (t.ex. ketokonazol) bör dosen av palbociclib minskas till 75 mg en gång dagligen.8
samtidig användning av palbociclib och starka CYP3A4-inducerare, såsom fenytoin och rifampin, bör undvikas.8
varningar och försiktighet
neutropeni. Grad 3 (57%) eller 4 (5%) neutropeni observerades hos patienter som fick palbociclib plus letrozol i den kliniska prövningen PALOMA-1. Mediantiden till neutropeni var 15 dagar. Mediandurationen för neutropeni av grad 3 i genomsnitt var 7 dagar.8
fullständigt blodtal bör övervakas innan behandling med palbociclib påbörjas och i början av varje cykel, liksom på dag 14 i de första 2 cyklerna. Dosavbrott, dosreduktion eller fördröjning i behandlingscyklerna rekommenderas för patienter med neutropeni av grad 3 eller 4.8
infektioner. Patienter som fick palbociclib Plus letrozol rapporterade högre infektioner jämfört med patienter som fick letrozol ensam i PALOMA-1-studien. Infektioner av grad 3 eller 4 förekom hos 5% av patienterna med kombinationen. Patienterna bör övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion.8
lungemboli. I PALOMA-1 observerades lungemboli hos 5% av patienterna som fick palbociclib plus letrozol jämfört med 0% av patienterna som fick letrozol ensam. Patienter bör övervakas med avseende på lungemboli.8
Embryofetal toxicitet. Baserat på dess verkningsmekanism och på fynd i djurstudier kan palbociclib orsaka fosterskador. Kvinnor med reproduktionspotential bör använda effektivt preventivmedel under behandling med palbociclib och i 2 veckor efter den sista dosen.8
användning i specifika populationer
graviditet. Kvinnor som är gravida medan de får palbociclib bör informeras om de potentiella riskerna för fostret.8
ammande mödrar. Det är inte känt om palbociclib utsöndras i bröstmjölk. Ammande kvinnor bör avbryta amningen under behandling med palbociclib, eftersom många läkemedel utsöndras i mjölk.8
pediatrisk användning. Säkerheten och effekten av palbociclib har inte fastställts hos barn.8
geriatrisk användning. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt för palbociclib observerades mellan patienter i åldern 65 år och yngre patienter.8
nedsatt njurfunktion. Lätt och måttligt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på exponeringen av palbociclib. Läkemedlets farmakokinetik har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.8
nedsatt leverfunktion. Lätt nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på exponeringen av palbociclib. Läkemedlets farmakokinetik har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion.8
slutsats
Palbociclib representerar en ny verkningsmekanism för äldre patienter med metastaserad bröstcancer. Det har visat sig förbättra PFS i kombination med letrozol hos postmenopausala kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer. I USA är palbociclib den första hämmaren av CDK4 och CDK6 som får FDA-godkännande för användning i denna undergrupp av patienter.
kliniska studier pågår för att ytterligare utvärdera effekten av palbociclib hos patienter med ER-positiv bröstcancer, liksom i andra tumörtyper, inklusive hematologiska maligniteter.11 nuvarande kliniska prövningar på patienter med ER-positiv bröstcancer kombinerar palbociclib med hormonbehandling i adjuvansinställningen och med fulvestrant hos patienter med avancerad bröstcancer efter misslyckande med tidigare hormonbehandling.11
1. Nationella Cancerinstitutet. SEER stat faktablad: bröstcancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Åtkomst 19 Juni 2015.
2. Amerikanska Cancerföreningen. Behandling av invasiv bröstcancer, efter steg. Reviderad 10 Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-by-stage. åtkomst 19 juni 2015.
3. Amerikanska Cancerföreningen. Hormonbehandling för bröstcancer. Reviderad 10 Juni 2015. www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy. åtkomst 19 juni 2015.
4. Inman S. tre experter undersöker det ER-positiva behandlingslandskapet. OncLive. 26 februari 2015. www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2015/Three-Experts-Examine-the-ER-Positive-Treatment-Landscape. åtkomst 19 juni 2015.
5. Mehta RS, Barlow vi, Albain KS, et al. Kombination anastrozol och fulvestrant vid metastaserad bröstcancer. N Engl J Med. 2012;367:435-444.
6. Nationella Cancerinstitutet. FDA-godkännande för everolimus. Uppdaterad 3 Juli 2013. www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/drugs/fda-everolimus#Anchor-Breast. åtkomst 19 juni 2015.
7. Amerikanska Food and Drug Administration. FDA godkänner Ibrance för postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Pressmeddelande. 3 februari 2015. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. åtkomst 19 juni 2015.
8. Ibrance (palbociclib) kapslar . New York, NY: Pfizer, Inc; februari 2015.
9. Pfizer. Pfizer får FDA-godkänt Ibrance (palbociclib): första cyklinberoende Kinas 4/6 (CDK 4/6) hämmare godkänd av FDA. Pressmeddelande. 3 februari 2015. www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib. åtkomst 19 juni 2015.
10. Finn RS, Krona JP, Lang I, et al. Den cyklinberoende Kinas 4/6-hämmaren palbociclib i kombination med letrozol kontra letrozol enbart som första linjens behandling av östrogenreceptorpositiv, Her2negativ, avancerad bröstcancer (PALOMA-1/TRIO-18): En randomiserad fas 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16:25-35.
11. Amerikanska Food and Drug Administration. Palbociclib (IBRANCE kapslar). Uppdaterad 22 Februari 2016. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm487080.htm. åtkomst 29 februari 2016.
12. ClinicalTrials.gov. Palbociclib bröstcancer. Sökresultat. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=palbociclib+breast+cancer&Search=Search. Åtkomst 19 Juni 2015.