dela
av Heesun J. Rogers, MD, PhD, och Alan E. Lichtin, MD
ett genombrott för att förstå patogenesen av trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) kom med upptäckten av ADAMTS13 (ett Disinterin och Metalloproteinas med Trombospondin typ 1-motiv, medlem 13), ett plasmaprotein som klyver von Willebrand-faktor, som interagerar med blodplättar för att främja blodkoagulering. Om ADAMTS13 saknas kan ovanligt stora multimerer av von Willebrand-faktor ackumuleras och utlösa intravaskulär trombocytaggregation och mikrotrombos, vilket orsakar tecken och symtom på TTP.
denna kunskap har praktiska tillämpningar: vi kan nu mäta ADAMTS13-aktivitet, ADAMTS13-hämmare och antikroppar mot ADAMTS13 för att hjälpa oss att diagnostisera TTP och skilja den från andra former av trombotisk mikroangiopati, såsom hemolytiskt uremiskt syndrom, som har liknande symtom men kräver olika behandling.
den här artikeln beskriver typiska presentationer av akut och återfallande TTP; rollen för laboratorietestning, inklusive ADAMTS13-analysen; och hur man hanterar detta tillstånd.
en hög risk för dödsfall utan plasmautbyte
TTP kännetecknas av spridd mikrotrombi bestående av agglutinerade blodplättar och von Willebrand-faktor i små kärl. Vävnadsskada av mikrotrombi kan orsaka trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och multiorganfel.
obehandlad TTP har en dödlighet på cirka 90 procent. Snabb diagnos och snabb initiering av daglig terapeutisk plasmautbyte kan förbättra denna allvarliga syn.
ADAMTS13-brist kan förvärvas eller medfödd
två huvudformer av TTP med ADAMTS13-brist och mikrovaskulär trombos erkänns:
förvärvad TTP, den vanligaste formen, toppar i incidens mellan åldrarna 30 och 50. Det drabbar oftare kvinnor, särskilt under och efter graviditeten (den uppskattade prevalensen är 1 av 25 000 graviditeter) och afroamerikaner. Förvärvad TTP kan vara:
- primär (idiopatisk eller autoantikroppsmedierad), associerad med kraftigt minskad ADAMTS13 och närvaron av ultra-stora von Willebrand-faktor multimerer
- sekundär (23 till 67 procent av fallen), som härrör från en mängd olika tillstånd, inklusive autoimmuna störningar, fast organ eller hematopoietisk celltransplantation, malignitet, Läkemedel och graviditet. Sekundär TTP har en sämre prognos än idiopatisk TTP.
medfödd TTP (Upshaw-Shulman syndrom) är en sällsynt autosomal-recessiv sjukdom orsakad av sammansatta heterozygota eller homozygota mutationer av ADAMTS13-genen, som producerar icke-funktionellt ADAMTS13-protein. Patienter har allvarligt bristfällig ADAMTS13-aktivitet men utvecklar vanligtvis inte autoantikroppar.
den kliniska bilden av TTP är inte alltid klassisk
TTP diagnostiseras främst kliniskt, men diagnosen är ofta svår på grund av olika ospecifika symtom. Typiska TTP presenterar med ”classic pentad”:
- allvarlig trombocytopeni (70 till 100 procent av patienterna)
- mikroangiopatisk hemolytisk anemi med flera schistocyter (70 till 100 procent) (utvald bild)
- neurologiskt engagemang (50 till 90 procent)
- njuravvikelser (cirka 50 procent)
- feber (25 procent)
men hela bilden dyker ofta inte upp hos en enda patient. Väntar på att hela pentaden ska utvecklas innan diagnosen TTP kan få allvarliga kliniska konsekvenser, och förekomsten av trombocytopeni och oförklarlig mikroangiopatisk hemolytisk anemi anses vara kliniskt tillräcklig för att misstänka TTP.
ADAMTS13-analys är nyckeln till diagnos
laboratoriebevis inkluderar vanligtvis hemolytisk anemi och trombocytopeni. Mätning av nivåerna av ADAMTS13-aktivitet, ADAMTS13-hämmare och ADAMTS13-antikropp blir standard för att bekräfta diagnosen TTP, för att avgöra om den är medfödd eller förvärvad och för att skilja den från trombocytopeniska tillstånd såsom hemolytiskt uremiskt syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura och heparininducerad trombocytopeni. En nyare ADAMTS13-analys baserad på fluorescensenergiöverföring (FRET)-teknik med en syntetisk aminosyra-von Willebrand-faktor peptidsubstrat har en snabbare vändningstid och mindre testvariabilitet.
plasmautbyte är grundpelaren i behandlingen
förvärvad idiopatisk TTP med reducerad ADAMTS13-aktivitet kräver omedelbart terapeutiskt plasmautbyte. Daglig plasmautbyte kombinerar plasmaferes för att avlägsna cirkulerande ultralånga von Willebrand-faktor-blodplättsträngar och autoantikroppar mot ADAMTS13 och infusion av färskfryst plasma för att ersätta ADAMTS13. Denna procedur är grunden för terapi och ger 70 till 90 procent av patienterna med idiopatisk TTP till remission. Medfödd TTP kräver plasmainfusion eller utbyte beroende på patientens svårighetsgrad av ADAMTS13-brist.
kortikosteroider används i kombination med dagligt terapeutiskt plasmautbyte, även om bevis från kontrollerade studier av deras effekt i denna inställning saknas. Patienter med kraftigt minskad ADAMTS13-aktivitet eller låga titrar av ADAMTS13 autoantikroppar tenderar att svara på behandlingen.
en ADAMTS13-analys med kort omgångstid kan hjälpa till att styra beslutet att initiera terapeutiskt plasmautbyte. Men om det finns en stark klinisk misstanke om TTP, bör plasmautbyte initieras omedelbart utan att vänta på testresultat. Övervakning av ADAMTS13-aktivitet eller hämmare under initial plasmautbytesbehandling har haft motstridiga resultat i flera studier och rekommenderas i allmänhet inte för patienter med förvärvad TTP.
återfall är vanligt
cirka 20 till 50 procent av patienterna med idiopatisk TTP upplever ett återfall. De flesta återfall inträffar inom de första två åren efter det första avsnittet, med en uppskattad risk på 43 procent för återfall vid 7,5 år.
faktorer som förutsäger en högre risk för återfall inkluderar ihållande kraftigt minskad ADAMTS13-aktivitet, positiv hämmare och höga titrar av autoantikroppar mot ADAMTS13 under symptomatisk TTP. Under klinisk remission indikerar persistens av autoantikroppar också ökad risk.
patienter som har ett återfall och vars sjukdom är eldfast mot terapeutiskt plasmautbyte (10 till 20 procent av fallen) har behandlats med kortikosteroider, splenektomi eller immunsuppressiva medel (cyklosporin, azatioprin eller cyklofosfamid) med varierande framgångsgrader. Rituximab har nyligen använts som andrahandsbehandling vid refraktär eller återfallande immunmedierad TTP eller idiopatisk TTP med neurologiska eller hjärtsymtom associerade med en dålig prognos. Terapi inklusive rituximab resulterar i förbättrad respons och progressionsfri överlevnad. Andra potentiella terapier, inklusive rekombinant aktiv ADAMTS13, undersöks.
Dr.Rogers är medicinsk chef för hemostas och trombos och en hematopatolog vid Institutionen för Laboratoriemedicin. Dr. Lichtin är personal vid Institutionen för hematologisk onkologi och blodsjukdomar.