Vitamin B12 hos typ 2 diabetespatienter behandlade med metformin / Endocrinolog Securica y Nutrici (engelsk utgåva)

Inledning

vitamin B12-brist är relativt vanligt, särskilt hos äldre.1,2 dess kliniska tecken är huvudsakligen hematologiska och neuropsykiatriska och kan ibland vara svåra att upptäcka. Vitamin B12-brist beror vanligtvis på vitaminmalabsorption som härrör från olika orsaker, inklusive klassisk skadlig anemi (PA).1,2

så långt tillbaka som 1971 rapporterades att 4 (5.6%) av 71 diabetespatienter på långtidsbehandling med metformin hade låga nivåer av vitamin B12 i plasma på grund av nedsatt absorption.3 olika rapporter som bekräftar denna förening har därefter publicerats. Men så vitt vi vet (och en sökning på MEDLINE) har inga observationsstudier genomförts i Spanien som jämför patienter med typ 2-diabetes som behandlats och inte behandlats med metformin.

metoder

en observations -, tvärsnittsstudie genomfördes på på varandra följande patienter med typ 2-diabetes mellitus på läkemedelsbehandling som ses vid två internmedicinsk kliniker på ett sjukhus på första nivån i norra delen av provinsen C. Plasmanivåerna av vitamin B12 mättes hos alla patienter. Vitamin B12-brist definierades som nivåer mindre än 197pg / mL (den nedre gränsen för normal i vårt laboratorium). Patienter med vitamin B12-brist frågades om deras kostvanor och antiparietala celler och anti-inneboende faktorantikroppar mättes. En övre GI-kanalendoskopi utfördes också för att utesluta atrofisk kronisk gastrit när den ansågs indikerad och med patientens samtycke. PA diagnostiserades baserat på plasma-vitamin B12-nivåer mindre än 197pg/mL, närvaron av anti-inneboende faktorantikroppar och/eller atrofisk kronisk gastrit i magbiopsier och svaret på behandling med vitamin B12 hos patienter med hematologiska eller neurologiska bevis på PA.1,2

statistisk analys utfördes med användning av en Chi-square test, och en Fisher exakt test när någon av de förväntade värdena var mindre än 5, att jämföra proportioner, och en elevs T-test för medel jämförelse. Ett värde på p

0,05 ansågs statistiskt signifikant.Resultat

studieprovet bestod av 114 patienter, varav 5 (4,4%) uteslöts på grund av att PA hade diagnostiserats. Egenskaperna hos patienter som behandlas och inte behandlas med metformin rapporteras i Tabell 1. Bland de patienter som behandlades med metformin var den genomsnittliga behandlingstiden 43.5 månader (intervall 6-200 månader) och genomsnittlig dos 1779 mg/dag (intervall 425–2550 mg/dag). Patienter som behandlades med metformin hade signifikant lägre nivåer av vitamin B12 i plasma (393,5 184,2 109 176,4 pg/mL, p=0,0008). Sju (8, 6%) av de 81 patienterna som behandlades med metformin och ingen av de 28 patienterna som fick metformin hade plasmanivåer av vitamin B12 lägre än 197pg/mL. Ingen patient med vitamin B12-brist (exklusive de som diagnostiserats med skadlig anemi) hade makrocytisk anemi, neuropati eller kognitiv försämring.

ingen korrelation hittades mellan metformindos och plasma-vitamin B12-nivåer (r=-0, 02, p=0.45) eller mellan behandlingstiden med metformin och plasma-vitamin B12-nivåer (r=0, 15, p=0, 78). Bland de patienter som behandlades med metformin var det ingen signifikant skillnad i plasmanivåer av vitamin B12 mellan de som tog och inte tog en protonpumpshämmare (PPI) (409, 4 205, 3 285, 5 174, 1 pg/mL, p=0, 58).

diskussion

Metformin orsakar malabsorption av vitamin B12.2,3 absorptionen av vitamin B12 bunden till inneboende faktor som produceras från ileum är kalciumberoende. Kalcium i ileal lumen ökar upptaget av vitamin B12-intrinsic factor complex av ilealcellreceptorn, och metformin försämrar kalciumtillgängligheten vid ileal nivå.4 olika studier, inklusive den aktuella studien, stöder föreningen av metforminbehandling med minskade plasmanivåer av vitamin B12. En studie publicerad 1976 rapporterade låga nivåer av vitamin B12 i plasma hos 5 (16, 7%) av 30 diabetespatienter behandlade med metformin.5 i en annan retrospektiv studie hade patienter som behandlades med metformin signifikant lägre plasmanivåer av vitamin B12 (496 mot 637pg/mL).6 i en stor observationsstudie hade 5, 8% av diabetespatienter över 50 år som behandlades med metformin i genomsnitt 5 år vitamin B12-brist, jämfört med 2, 4% av diabetespatienter som inte fick metformin.7 i en prospektiv studie av patienter med diabetes mellitus typ 2 som behandlades med insulin hade 9, 9% av patienterna som fick metformin i doser på 2550 mg/dag längre än 4 år vitamin B12-nivåer mindre än 150 pmol/L (200pg/mL), jämfört med 2, 7% av patienterna som fick placebo.8 dessa resultat kan anses likna de i den aktuella studien.

effekten av metformin vid minskande nivåer av vitamin B12 i plasma är inte övergående och verkar öka med behandlingstiden.6,8,9 en gradvis minskning över tiden (under mer än 4 års uppföljning) av genomsnittliga plasmanivåer av vitamin B12 har rapporterats hos patienter som behandlats med metformin.6,8 en fallkontrollstudie visade ett samband mellan vitamin B12-brist och dos och varaktighet av metforminbehandling.9 däremot fann vår studie ingen korrelation mellan metforminbehandlingsdos och varaktighet och plasma-vitamin B12-nivåer. Det bör dock noteras att kortvarig behandling med metformin redan minskar vitamin B12-nivåerna. I en 6-månadersstudie orsakade behandling med metformin en genomsnittlig 20pg/mL minskning av vitamin B12-nivåer.10 en ytterligare 16-veckors studie visade också en 14% minskning av plasma-vitamin B12-nivåer.11 användningen av PPI har också associerats med vitamin B12-brist.12 Syrasekretionshämning försämrar vitamin B12-frisättning från mat.13 vår studie fann emellertid ingen negativ inverkan av behandling med PPI på plasma-vitamin B12-nivåer. Denna observation överensstämmer med resultaten i en annan studie.9

alla patienter i denna studie med vitamin B12-brist i samband med metformin hade så kallad ”asymptomatisk” brist (definierad som låga plasma-vitamin B12-nivåer utan associerad makrocytisk anemi, neuropati eller kognitiv försämring).1,2 denna brist är emellertid inte alltid asymptomatisk. I en serie av 10 patienter med vitamin B12-brist i samband med metformin hade 9 patienter mild anemi och 3 hade perifer neuropati.14 isolerade fall av patienter med symtomatisk vitamin B12-brist i samband med metformin har också rapporterats.15 Det finns ingen överenskommelse om huruvida patienter med ”asymptomatisk” vitamin B12-brist ska behandlas.1,2 Det finns tecken på vitamin B12-brist, särskilt neurologiska tecken, som är svåra att diagnostisera och kan bli irreversibla.2 dessutom är vitamin B12-brist alltid förknippad med förhöjda homocysteinnivåer8,11 och deras potentiellt skadliga konsekvenser.16,17 å andra sidan visade en studie inte en förbättring av kognitiv funktion efter administrering av vitamin B12 till äldre patienter med mild vitamin B12-brist.18

ett ytterligare koncept, funktionell vitamin B12-brist, definieras som närvaron av normala vitamin B12-nivåer tillsammans med ökade plasmanivåer av metylmalonsyra och baseras på det faktum att vitamin B12-brist alltid orsakar förhöjda metylmalonsyranivåer.19-21 en sådan funktionell brist har associerats med neuropati och anemi.19-21 en ökad frekvens av neuropati har nyligen rapporterats hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och denna funktionella brist, liksom en förbättring av neuropati efter administrering av vitamin B12 och normalisering av plasmanivåer av metylmalonsyra.21

det finns ingen överenskommelse om bekvämligheten med regelbundna mätningar av vitamin B12-nivåer i plasma hos patienter som behandlas med metformin.8,9,14,15,22 kontroverser finns också om hanteringen av patienter med vitamin B12-brist i samband med metformin, och vissa författare föreslår till och med att metformin ska avbrytas. I överenskommelse med andra författare anser 3,8 att det är lämpligt att regelbundet mäta plasma-vitamin B12-nivåer hos patienter som behandlas med metformin,även om andra författare avråder från sådana mätningar.22 Dessutom anser vi att det är lämpligt att fortsätta behandlingen med metformin hos patienter med vitamin B12-brist och att behandla sådana patienter med oralt eller intramuskulärt vitamin B12 även om bristen är ”asymptomatisk”. Enligt vår erfarenhet (data som inte samlats in i studien) och andra författares,normaliserades 14 plasma-vitamin B12-nivåer lätt efter administrering av oralt eller intramuskulärt vitamin B12. Detta tillvägagångssätt bygger på fördelarna med metformin för patienter med typ 2-diabetes mellitus och på det faktum att behandling med vitamin B12 är enkel, billig och säker och också har potentiella fördelar.1,2 orala kalciumtillskott kan vända vitamin B12-malabsorption inducerad av metformin och kan vara ett behandlingsalternativ.4

intressekonflikter

författarna uppger att de inte har några intressekonflikter.