Vitamina B12 in pazienti diabetici di tipo 2 trattati con metformina / Endocrinología y Nutrición (Edizione italiana)

Introduzione

La carenza di vitamina B12 è relativamente comune, in particolare negli anziani.1,2 I suoi segni clinici sono principalmente di natura ematologica e neuropsichiatrica e talvolta possono essere difficili da rilevare. La carenza di vitamina B12 è solitamente dovuta al malassorbimento di vitamina derivante da varie cause, tra cui la classica anemia perniciosa (PA).1,2

Già nel 1971 è stato riferito che 4 (5.6%) su 71 pazienti diabetici in trattamento a lungo termine con metformina presentavano bassi livelli plasmatici di vitamina B12 a causa di un ridotto assorbimento.3 Sono stati successivamente pubblicati vari rapporti che confermano questa associazione. Tuttavia, a nostra conoscenza (e una ricerca su MEDLINE), non sono stati condotti studi osservazionali in Spagna confrontando pazienti con diabete di tipo 2 trattati e non trattati con metformina.

Metodi

Uno studio osservazionale trasversale è stato condotto su pazienti consecutivi con diabete mellito di tipo 2 su trattamento farmacologico visto in due cliniche di medicina interna di un ospedale di primo livello nel nord della provincia di Cáceres. I livelli plasmatici di vitamina B12 sono stati misurati in tutti i pazienti. La carenza di vitamina B12 è stata definita come livelli inferiori a 197pg / mL (il limite inferiore della norma nel nostro laboratorio). I pazienti con carenza di vitamina B12 sono stati interrogati sulle loro abitudini alimentari e sono stati misurati anticorpi anti-fattore antiparietale e anti-intrinseco. È stata eseguita anche un’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore per escludere la gastrite cronica atrofica quando è stata considerata indicata e con il consenso del paziente. La PA è stata diagnosticata sulla base di livelli plasmatici di vitamina B12 inferiori a 197pg / mL, della presenza di anticorpi anti-fattori intrinseci e/o di gastrite cronica atrofica nelle biopsie gastriche e della risposta al trattamento con vitamina B12 in pazienti con evidenza ematologica o neurologica di PA.1,2

L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando un test Chi-quadrato e un test esatto di Fisher quando uno qualsiasi dei valori attesi era inferiore a 5, per confrontare le proporzioni e il test t di uno studente per il confronto dei mezzi. Un valore di p

0,05 è stato considerato statisticamente significativo.Risultati

Il campione dello studio era composto da 114 pazienti, di cui 5 (4,4%) sono stati esclusi a causa della diagnosi di PA. Le caratteristiche dei pazienti trattati e non trattati con metformina sono riportate nella Tabella 1. Tra i pazienti trattati con metformina, il tempo medio di trattamento è stato di 43.5 mesi (intervallo 6-200 mesi) e dose media 1779mg/die (intervallo 425–2550mg/die). I pazienti trattati con metformina avevano livelli plasmatici di vitamina B12 significativamente più bassi (393,5±184,2 contro 509±176,4 pg/mL, p=0,0008). Sette (8,6%) degli 81 pazienti trattati con metformina e nessuno dei 28 pazienti trattati con metformina aveva livelli plasmatici di vitamina B12 inferiori a 197pg/mL. Nessun paziente con carenza di vitamina B12 (esclusi quelli con diagnosi di anemia perniciosa) ha avuto anemia macrocitica, neuropatia o deterioramento cognitivo.

Non è stata trovata alcuna correlazione tra la dose di metformina e i livelli plasmatici di vitamina B12 (r=-0,02, p=0.45) o tra il tempo di trattamento con metformina e livelli plasmatici di vitamina B12 (r=0,15, p=0,78). Tra i pazienti trattati con metformina, non vi è stata alcuna differenza significativa nei livelli plasmatici di vitamina B12 tra quelli che assumevano e non assumevano un inibitore della pompa protonica (PPI) (409,4±205,3 rispetto a 385,5±174,1 pg/mL, p=0,58).

Discussione

La metformina causa il malassorbimento della vitamina B12.2,3 L’assorbimento della vitamina B12 legata al fattore intrinseco prodotto dall’ileo è calcio-dipendente. Il calcio nel lume ileale aumenta l’assorbimento del complesso del fattore intrinseco della vitamina B12 da parte del recettore delle cellule ileali e la metformina compromette la disponibilità di calcio a livello ileale.4 Vari studi, incluso lo studio attuale, supportano l’associazione della terapia con metformina con una diminuzione dei livelli plasmatici di vitamina B12. Uno studio pubblicato nel 1976 ha riportato bassi livelli plasmatici di vitamina B12 in 5 (16,7%) su 30 pazienti diabetici trattati con metformina.5 In un altro studio retrospettivo, i pazienti trattati con metformina avevano livelli plasmatici di vitamina B12 significativamente più bassi (496 rispetto a 637pg/mL).6 In un ampio studio osservazionale, il 5,8% dei pazienti diabetici di età superiore ai 50 anni trattati con metformina per una media di 5 anni presentava una carenza di vitamina B12, rispetto al 2,4% dei pazienti diabetici non trattati con metformina.7 In uno studio prospettico su pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina, il 9,9% dei pazienti trattati con metformina a dosi di 2.550 mg/die per più di 4 anni aveva livelli di vitamina B12 inferiori a 150pmol/L (200pg/mL), rispetto al 2,7% dei pazienti trattati con placebo.8 Questi risultati possono essere considerati simili a quelli del presente studio.

L’effetto della metformina nel ridurre i livelli plasmatici di vitamina B12 non è transitorio e sembra aumentare con la durata del trattamento.6,8,9 Nei pazienti trattati con metformina è stata riportata una progressiva diminuzione nel tempo (per più di 4 anni di follow-up) dei livelli plasmatici medi di vitamina B12.6,8 Uno studio caso-controllo ha mostrato un’associazione tra la carenza di vitamina B12 e la dose e la durata del trattamento con metformina.9 Al contrario, il nostro studio non ha trovato alcuna correlazione tra dose e durata del trattamento con metformina e livelli plasmatici di vitamina B12. Va notato, tuttavia, che il trattamento a breve termine con metformina diminuisce già i livelli di vitamina B12. In uno studio di 6 mesi, il trattamento con metformina ha causato una riduzione media di 20pg/mL nei livelli di vitamina B12.10 Un ulteriore studio di 16 settimane ha anche mostrato una riduzione del 14% dei livelli plasmatici di vitamina B12.11 L’uso di PPI è stato anche associato a carenza di vitamina B12.12 L’inibizione della secrezione acida altera il rilascio di vitamina B12 dal cibo.13 Tuttavia, il nostro studio non ha rilevato alcun impatto negativo del trattamento con PPI sui livelli plasmatici di vitamina B12. Questa osservazione concorda con i risultati di un altro studio.9

Tutti i pazienti in questo studio con carenza di vitamina B12 associata a metformina presentavano una carenza cosiddetta “asintomatica” (definita come bassi livelli plasmatici di vitamina B12 senza anemia macrocitica, neuropatia o deterioramento cognitivo associati).1,2 Tuttavia, questa carenza non è sempre asintomatica. In una serie di 10 pazienti con carenza di vitamina B12 associata a metformina, 9 pazienti avevano anemia lieve e 3 avevano neuropatia periferica.Sono stati riportati anche 14 casi isolati di pazienti con carenza sintomatica di vitamina B12 associata a metformina.15 Non vi è accordo sul fatto che i pazienti con carenza di vitamina B12 “asintomatica” debbano essere trattati.1,2 Ci sono segni di carenza di vitamina B12, in particolare segni neurologici, che sono difficili da diagnosticare e possono diventare irreversibili.2 Inoltre, la carenza di vitamina B12 è invariabilmente associata a livelli elevati di omocisteine8, 11 e le loro conseguenze potenzialmente dannose.16,17 D’altra parte, uno studio non ha mostrato un miglioramento della funzione cognitiva dopo la somministrazione di vitamina B12 a pazienti anziani con lieve carenza di vitamina B12.18

Un concetto aggiuntivo, la carenza funzionale di vitamina B12, è definita come la presenza di normali livelli di vitamina B12 insieme ad un aumento dei livelli plasmatici di acido metilmalonico e si basa sul fatto che la carenza di vitamina B12 causa invariabilmente livelli elevati di acido metilmalonico.19-21 Tale carenza funzionale è stata associata a neuropatia e anemia.19-21 È stata recentemente riportata una maggiore frequenza di neuropatia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e questa carenza funzionale, nonché un miglioramento della neuropatia dopo la somministrazione di vitamina B12 e la normalizzazione dei livelli plasmatici di acido metilmalonico.21

Non vi è accordo sulla convenienza di misurazioni regolari dei livelli plasmatici di vitamina B12 nei pazienti trattati con metformina.8,9,14,15,22 Esiste anche una controversia sulla gestione di pazienti con carenza di vitamina B12 associata alla metformina e alcuni autori suggeriscono addirittura che la metformina debba essere interrotta. In accordo con altri autori, 3, 8 pensiamo che sia opportuno misurare regolarmente i livelli plasmatici di vitamina B12 nei pazienti trattati con metformina, anche se altri autori sconsigliano tali misurazioni.22 Inoltre, riteniamo opportuno continuare il trattamento con metformina nei pazienti con carenza di vitamina B12 e trattare tali pazienti con vitamina B12 per via orale o intramuscolare anche se la carenza è “asintomatica”. Nella nostra esperienza (dati non raccolti nello studio) e quella di altri autori,14 livelli plasmatici di vitamina B12 facilmente normalizzati dopo la somministrazione di vitamina B12 orale o intramuscolare. Questo approccio si basa sui benefici della metformina per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e sul fatto che il trattamento con vitamina B12 è semplice, economico e sicuro e ha anche potenziali benefici.1,2 Supplementi orali del calcio possono invertire il malassorbimento della vitamina B12 indotto da metformina e potrebbero essere un’opzione del trattamento.4

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.