Alveolární Krvácení, Vzácné a Život Ohrožující Komplikace Katastrofální Antifosfolipidový Syndrom

Abstrakt

Alveolární krvácení je nejvzácnější plicní komplikace katastrofální antifosfolipidový syndrom a je spojena s vysokým rizikem úmrtí. Tato život ohrožující komplikace je důsledkem autoimunitního poškození alveolárních cév. Vzhledem k omezené literatuře řešení přidružení těchto dvou patologií, jsme zprávu sérii tří případů se tato komplikace a pak porovnat naše zjištění s 6 případy hlášeny v literatuře.

1. Úvod

Antifosfolipidový syndrom (APS) je porucha, která vede ke stavu hyperkoagulabilita vyznačuje protilátek proti fosfolipidů, což vede k trombóze žil nebo tepen. Tyto protilátky byly poprvé popsány v roce 1906 u sérologických pacientů pozitivních na syfilis .

Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS) je vzácná komplikace APS se vyskytuje přibližně u 1% pacientů s vyšší prevalencí u žen. APS je charakterizována mikrovaskulární trombózou produkující multiorganické selhání, přičemž ledvina je nejčastěji postiženým orgánem, následovaným plícemi a centrálním nervovým systémem (CNS). U pacientů s plicním postižením má pouze 6-10% alveolární krvácení, které je běžně spojeno s mikroangiopatickou hemolytickou anémií a trombocytopenií .

některé klinické stavy mohou predisponovat k rozvoji CAPS včetně infekcí, malignit, operací a subterapeutické antikoagulace. Bylo navrženo několik sad diagnostických kritérií pro stratifikaci této vzácné patologie s vysokým rizikem úmrtnosti. U našich pacientů jsme použili diagnostická kritéria popsaná Ashersonem et al. a hodnotil Cervera et al. díky své vysoké pozitivní a negativní prediktivní hodnotě. Cervera a kol. uznávají potíže s použitím biopsie k potvrzení okluzivních mikrotrombů u pacientů v kritickém stavu a navrhují místo toho klinická a laboratorní kritéria, jak je popsáno v tabulce 1. K posouzení a potvrzení trombotické mikroangiopatie (TMA)v orgánech jsme použili diagnostické zpracování používané Cervera et al. (Tabulka 2).

trombotické příhody tohoto onemocnění se mohou objevit v jakékoli krevní cévě, která produkuje širokou škálu projevů. Nejběžnější typy projevů jsou spojeny s periferní trombózou (hluboká žilní trombóza v 38,9% případů) a neurologií (migréna 20,2% případů).

CAPS byla také spojena s plicními projevy; nejčastějšími jsou syndrom akutní respirační tísně, chronické trombotické plicní onemocnění a sekundární plicní hypertenze. Tyto projevy jsou způsobeny narušením povrchu cév. Alveolární krvácení je nejvzácnější komplikací čepic a je způsobeno narušením alveolárních kapilár, což vede k krvácení v alveolárním prostoru . Úmrtnost alveolárního krvácení se zvyšuje z 35% při absenci CAPS na přibližně 50% ve spojení s CAPS i u léčených pacientů . Klinický projev alveolárního krvácení se může lišit od asymptomatických pacientů až po závažné respirační selhání . Nejčastějšími příznaky jsou dušnost (64%), hypoxémie (55%) a kašel (41%). Na nespecifické povahy tyto příznaky se vyzývá, aby zvážila tři důležité složky v diagnostice jako přítomnost krve v nízké dýchacích cest včetně krvavé sekrece (57%), hemoptýza, nebo krvavý sekret se ukázalo během tracheální aspirát nebo bronchoskopie, hladina hemoglobinu pod 1,5–2 g/dL s žádný důkaz o krvácení do jiných orgánů a žádné známky hemolýzy, a difuzní infiltrát vzor v hrudníku X-ray .

2. Případ 1

37letá pacientka s APS diagnostikovanou před 17 lety je přivedena na pohotovostní oddělení kvůli synkopě. Posledních anamnéza byla pozitivní pro vícečetné transfúze z důvodu hemolytická anémie a snížení zrakové ostrosti v posledních měsících doprovází neustálé bolesti hlavy mírné intenzity.

Laboratorní testy ukázaly, antikardiolipinové protilátky (ACA) IgG 120 GPL-U/ml (pozitivní: >10 GPL-U/ml) a IgM 6 MPL-U/ml (negativní: <7 MPL-U/ml). Těžká mikrocytární anémie (HB: 3,6 g / dl) a trombocytopenie vyžadují transfuzi dvou globulárních koncentrátů a pěti jednotek krevních destiček. Periferní krevní nátěr odhalil schistocyty.

Imunologické testy byly požadovány kvůli sugestivní autoimunitní anémie, která ukázala pozitivní anti-nukleární protilátky, anti-RO protilátek 17 IU/ml (15 až 25 IU/ml), C3 0,92 g/L (pozitivní >0.90 g/L), C4 0,21 g/L (negativní <0.10 g/L), proti tyreoglobulinu protilátky 19.5 IU/ml (negativní: <100 IU/ml), a neslučitelnosti pro všechny krevní skupiny.

pacient byl přijat do MICU a byl umístěn na střední dávky kortikosteroidů, profylaktické antikoagulace s nízkomolekulární hepariny, a další kulové koncentráty transfuze. Léčba byla korigována anémií; stav pacienta se však zhoršil v důsledku těžké respirační tísně, tachypnoe, hypoxie a SO2 76%. Rentgen hrudníku a CT hrudníku ukázaly bilaterální difúzní alveolární infiltrát (Obrázek 1).

()

(b)

(a)
(b)

Obrázek 1

(a) Hrudník X-ray; AP zobrazení: bilaterální, difuzní bazální a perihilar alveolární infiltrát; (b) CT hrudníku: bilaterální výpotek, zvýšená vaskularita, s bilaterálními infiltráty, které se sbíhají do zadní oblasti.

Dva hlavní komponenty z alveolární krvácení bylo prokázáno u tohoto pacienta: makrofágy naloženo s hemosiderin s makroskopické krvácení byly nalezeny v bronchoskopie a těžká trombocytopenie. Navzdory přítomnosti alveolárního krvácení nebyla pozorována žádná hemoptýza. Heparin s nízkou hmotností byl převeden na nefrakcionovaný heparin, navzdory závažnému onemocnění krevních destiček.

byla zahájena suplementace dialýzou z důvodu závažného selhání ledvin.

za méně než sedm dní od respiračního selhání si pacient stěžoval na přetrvávající bolesti hlavy. Další vyšetřování odhalilo výskyt mozkové žilní sinusové trombózy.

pacient splnil kritéria pro definitivní čepice. Z těchto důvodů byl pacientovi podáván enoxaparin 60 mg každých 12 hodin SubQ, prednison 60 mg každých 12 hodin PO a mykofenolát 2 g denně.

pacient se zlepšil a byl propuštěn na mykofenolát a warfarin na cílovou INR 3 s následnými schůzkami na ambulanci dvanáct týdnů po propuštění; testování antifosfolipidových protilátek bylo opakováno a potvrdilo diagnózu APS. Za zmínku byla také provedena renální biopsie s imunofluorescencí a vyloučila lupusovou nefritidu jako možnou příčinu selhání ledvin.

3. Případ 2

42-rok-stará žena s minulostí anamnéza revmatoidní artritida diagnostikována tři měsíce před přijetím, se podařilo s methotrexátem se špatnou přilnavost, byl přijat v důsledku psychomotorický neklid bez fokální neurologické deficity a horečka (100.4°F) s neutrofilií.

Lumbální punkce prokázala nízkou hladinu glukózy v mozkomíšním moku (CSF) (glukóza CSF 24.8 mg/dl glukózy v séru: 78 mg/dl), 23 běžné bakterie v FilmArray (multiplex PCR systém), stejně jako Gram a Čínské tušové negativní.

pacient žil v endemické zóně tuberkulózy. Antibiotická terapie, antituberkulózní léky a antifungální látky byly zahájeny i přes negativní výsledky.

pacient vykazoval náhlé zlepšení vědomí tři dny po zahájení léčby. O dva dny později však představila novou epizodu změněného duševního stavu a byla spojena s výškou transamináz 100krát nad referenční hodnotu. Jaterní enzymy zůstaly zvýšené i přes vysazení antituberkulózních látek. Mozkové CT vyšetření mozku ukázalo ischemické oblasti v corpus callosum a bilaterální parietální laloky.

o den později náš pacient představil těžkou hemodynamickou dekompenzaci s metabolickou acidózou, akutním respiračním selháním a pancytopenií. Pacient byl převeden na MICU, aby zajistil mechanickou ventilaci a vazopresory.

současně byl zjištěn progresivní pokles hemoglobinu, takže byla provedena výplach bronchiálního traktu (ne alveolární), čímž se získaly krvavé sekrece. Rentgen hrudníku ukázal difúzní bilaterální infiltráty. Kritický stav pacienta mu znemožnil podstoupit CT hrudníku. Autoimunitní markery byly požádány, vzhledem k podezření na imunitní alveolární krvácení ukazuje anti-kardiolipin protilátky IgM 0.3 MPL-U/ml (negativní: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (POZITIVNÍ: >17 GPL-U/ml) Anti-DNA 29 IU/ml (pozitivní: >20 IU/ml) a jak pozitivní protijaderné protilátky, tak lupus antikoagulant. Schistocyty byly identifikovány v nátěru periferní krve. Nebyly zjištěny žádné známky lupusové nefritidy.

pacient splnil kritéria pro určité čepice spojené s alveolárním krvácením. K již umístěné ventilační podpoře byly přidány intravenózní pulzy methylprednisolonu 1 g denně IV a enoxaparinu 60 mg denně SubQ k udržení stavu isokoagulace kvůli riziku hemoragické přeměny ischemických cévních mozkových příhod. Kritický stav pacientky jí zabránil v bronchoskopii nebo plicní biopsii.

navzdory počátečnímu klinickému zlepšení pacient zemřel v pozdějších dnech v důsledku nového zhoršení respiračních funkcí, selhání ledvin a encefalopatie.

4. Případ 3

40 letého pacienta mužského pohlaví s předchozí anamnézou hypertenze, vlevo nefrektomie před 7 lety v důsledku renální arterie trombóza, ischemické cerebrovaskulární nemoci, nemoci a chronické onemocnění ledvin v klinické léčbě, prezentovány na Pohotovost si stěžuje na náhlé hemoptýza, únava a dušnost z malé úsilí.

V Pohotovost, fyzikální vyšetření ukázala, změněný duševní stav s neurologickými deficity, praskání v plicích základny bilaterálně, cyanóza, a 60% nasycení kyslíkem bez doplňkového kyslíku.

Navíc, metabolická acidóza (pH: 7.31, pCO2: 25.7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12.7 mmol/L, EB: 36.4), závažné normochromní normocytic anémie (hemoglobin: 7.72 g/dl, hematokritu: 22.02%) a trombocytopenie (5000 krevních destiček) byly pozorovány žádné známky krvácení. Schistocyty byly identifikovány v nátěru periferní krve.

hrudníku X-ray a CT byly provedeny, ukazuje bilaterální difúzní alveolární infiltrát s perihilar a bazální převahou a žádné důležité zapojení vrcholy nebo periferii (Obrázek 2) a bilaterální alveolární infiltráty v zemi-sklo vzor (Obrázek 3). CT vyšetření mozku vykazovalo známky ischemických oblastí v mozkovém parenchymu.

()

(b)

(a)
(b)

Obrázek 2

(a) Hrudník X-ray; AP zobrazení: difuzní infiltrát redistribuován do bází; (b) CT hrudníku: difuzní bilaterální alveolární infiltrát.

Obrázek 3

CT Hrudníku: bilaterální alveolární infiltráty v zemi-sklo vzor.

pacient byl diagnostikován s difúzním alveolárním krvácením a bylo nařízeno další vyšetření imunologických markerů k identifikaci etiologie. Anti-kardiolipin protilátky IgM 0.9 MPL-U/ml (negativní: <7 MPL-U/ml), IgG 155 GPL-U/ml (pozitivní: >17 GPL-U/ml), ANCA-C a ANCA-P byly negativní a protijaderné protilátky byly pozitivní. Nebyly zjištěny žádné známky lupusové nefritidy.

pacient byl převeden na MICU kvůli hemodynamické nestabilitě a potřebě ventilační podpory. Nebylo možné provést plicní biopsii nebo bronchoalveolární výplach kvůli kritickému stavu pacienta.

pacient splnil kritéria pro pravděpodobné čepice. Enoxaparin 60 mg každých 12 hodin SubQ a pulzy methylprednisolonu 1 g denně IV byly podávány. Plazmaferéza byla provedena bez známek klinického zlepšení; proto byl pacient převeden na imunoglobuliny IV vykazující pozoruhodné zlepšení. Po překonání kritického období byl pacient udržován na chronické antikoagulační léčbě heparinem s nízkou molekulovou hmotností. Pacient byl propuštěn na prednison 30 mg denně a warfarin na cílovou INR 3. Dvanáct týdnů po propuštění bylo opakováno testování antifosfolipidových protilátek a byla potvrzena diagnóza APS.

5. Diskuse

Představujeme tři diagnózy difúzního alveolárního krvácení u pacientů s CAPS s nespecifickým klinickým projevem. Ve všech případech byla klinická prezentace náhlá a neočekávaná a během jednoho týdne se rychle zhoršila. Ze tří pacientů se dva plně zotavili, zatímco jeden zemřel. Vzhledem k omezené literatuře řeší asociace alveolární krvácení a ČEPICE, jsme ve srovnání těchto 3 případech léčeni v naší nemocnici s případy hlášeny v literatuře (Tabulky 3 a 4).

počáteční respirační příznaky našich pacientů byly kašel, dýchací potíže, a saturace kyslíkem méně než 85% bez kyslíku podporu a hemoptysis. Tato zjištění jsou v souladu s případy uvedenými v literatuře . Jeden z našich pacientů představil hemoptýzu, nález uvedený u třetiny pacientů s alveolárním krvácením .

encefalopatie je komplikací u 40,2% případů CAPS. I přesto, že náš druhý pacient byl diagnostikován s meningitidou v důsledku přítomnosti horečky a změněný duševní stav, je možné, že pacient má klinické prezentace byla komplikace z ČEPICE sám, spíše než infekční stav, protože negativní CSF FilmArray zpráva. V literatuře se nám nepodařilo najít případy s podobnými úvodními prezentacemi.

Oba radiografické a tomografické nálezy byly konzistentní s těmi, které našel v literatuře, difúzní oblasti ground-glass opacity nebo konsolidací v hrudníku X-paprsky a infiltroval skvrny na tomografie. Ve třech hlášených případech byla zjištění bilaterální.

alveolární krvácení v APS lze vysvětlit v důsledku vazby antifosfolipidových protilátek na alveolární povrch . Takové protilátky lze nalézt jak u asymptomatických pacientů, tak u pacientů s netrombotickými projevy. Trombotické projevy se vyskytují u poloviny pacientů a hemolytická anémie u jedné třetiny pacientů .

trombotický účinek lze vysvětlit inhibicí antikoagulačních systémů, zabraňující degradaci faktorů v a VII, které mění systém proteinu C, a inhibicí fibrinolýzy . Většina protilátek se váže na proteiny vázající fosfolipidy exprimované na buněčných površích, endotelu a krevních destičkách, které napůl vysvětlují jejich patogenezi . Aktivace endoteliálního povrchu transformuje stěnu cévy na prokoagulační povrch .

lupus antikoagulant byl pozitivní u sedmi z devíti pacientů, což je nejčastější nález. Antikardiolipinové protilátky byly přítomny u pěti z devíti pacientů. Protilátky proti ß2glykoproteinu (Anti-ß2GPI) byly pozitivní pouze u čtyř pacientů . Nebyly hlášeny žádné změny protrombinu.

počáteční léčba alveolárního krvácení je ventilační podpora a antikoagulace, následovaná léčbou CAPS. Antikoagulace je v léčbě klíčová, protože inhibuje tvorbu sraženin a podporuje fibrinolýzu a může mít také účinek na prevenci vazby antifosfolipidových protilátek na endoteliální povrch . Použití heparinu se doporučuje v dávkách, které nezvyšují riziko krvácení; neexistují však dostatečné důkazy na podporu dávky, která by tomuto riziku zabránila. Po antikoagulaci je použití vysokých dávek kortikosteroidů nezbytné k působení na mediátory zapojené do CAPS. Použití cyklofosfamidu je vyhrazeno pro pacienty s autoimunitními chorobami. Plazmaferéza by mohla mít příznivý účinek odstraněním volných protilátek, stejně jako dalších mediátorů odpovědných za patofyziologii katastrofického APC .

střety zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.