nově zvolený Prezident Garfield jménem James G. Blaine, jeho bývalý rival v boji o Republikánskou prezidentskou nominaci, do jeho vlády jako Ministr zahraničí. Blaine nastoupil do úřadu v roce 1881. Jako Tajemník, Blaine pokračoval v jeho dlouhodobém zájmu v latinské Americe, „za prvé, aby se o mír a zabránit zbytečné války v Severní a Jižní Americe; za druhé, pěstovat takové přátelské obchodní vztahy se všemi Americkými zeměmi jako by vést k velkému zvýšení vývozu ze Spojených Států.“
hledal exkluzivním USA kontrolu nad každou kanál má být postaven ve středoamerické šíji, gól si konečně uvědomil, v roce 1901 Hay-Pauncefote smlouva s Velkou Británií. Snažil se udržet Havaj jako „součást amerického systému“ , ačkoli Havaj nebyl připojen až do roku 1898. Pokusil se a nepodařilo se mu vyřešit tichomořskou válku v letech 1879-1883 mezi Chile, Peru a Bolívií. Prezident Garfield atentátu v červenci 1881 povýšen Chester Arthur předsednictví, a protože Arthur patřili k jiné křídlo Republikánské strany Blaine dny v kabinetu jsou sečteny. Poté, co Arthur zrušil plánovaný Panamerický Kongres, Blaine rezignoval na post ministra zahraničí v prosinci 1881.
když byl Benjamin Harrison v roce 1888 zvolen prezidentem, pozval Blaina, aby se znovu stal ministrem zahraničí. V roce 1889 byl ve Washingtonu konečně svolán Panamerický Kongres. Blaine následoval neúnavnou kampaň za rozhodčí smlouvy s latinskoamerickými národy a za to, aby kongresová autorita vyjednávala obchodní dohody na základě reciprocity. Blaine je „temperamentní zahraniční politiky“ také součástí urovnání sporu s Německem a Velkou Británií po Samoan Ostrovech, dlouhotrvající jednání s Velkou Británií přes pravé Kanadské lodě k lovu tuleňů v Beringově Moři, a řešení vážné spory s Chile a Itálie za vraždy Amerických občanů. Blaine je největší úspěch v jeho druhém působení ve funkci Ministra byla podpora užší politické a obchodní vztahy mezi Spojenými Státy a národy latinské Ameriky. Ale i zde se tyto dobré pocity se začal zhoršovat s rostoucí šovinismus ve Spojených Státech, který vyvolal latentní latinské Ameriky podezření z „Kolos na Severu.“Ať už kvůli zhoršujícím se vztahům s prezidentem Harrisonem, zhoršujícímu se zdraví nebo ambicím znovu zajistit republikánskou nominaci na prezidentský úřad, Blaine rezignoval v červnu 1892. James G. Blaine,“ muž z Maine“, zemřel v lednu 1893 ve věku 63 let.