adaptivní návrhy klinických studií byly široce používány při vývoji zdravotnických prostředků a získané poznatky jsou nyní aplikovány na vývoj léčiv.
adaptivní design může snížit počet pacientů ve studii a celkový počet studií. To může dokonce poskytnout více informativní zkušební výsledky. Přidaná flexibilita, kterou adaptivní design Nabízí, může také zvýšit přijatelnost pro zúčastněné strany.
adaptivní design je zvláště užitečný pro adekvátně kontrolované klinické studie bezpečnosti a účinnosti. Adaptivní design může být také docela prospěšný v raných fázích studií a průzkumných studií, stejně jako pozdější studie prováděné za účelem uspokojení postmarketingových závazků. Použití adaptivního designu v průzkumném prostředí může umožnit vyhodnocení široké škály dávek, režimů, populací atd., s možností přerušit hodnocení suboptimálních možností. Kromě další flexibility má tento přístup etickou výhodu v tom, že vystavuje méně subjektů suboptimální léčbě.
adaptivní vs. neadaptivní design klinické studie
co je adaptivní design a jak jej lze efektivně využít? Abychom pomohli odpovědět na tuto otázku, FDA vydala v listopadu 2019 své konečné pokyny k „adaptivním návrhům pro klinická hodnocení léčiv a biologických látek“.
2019 vedení definuje adaptivní design jako „klinické studie design, který umožňuje prospektivně plánované změny jednoho nebo více aspektů návrhu založena na shromažďování údajů od subjektů v tomto procesu.“Neadaptivní zkušební návrhy nezahrnují takové možnosti modifikace.
adaptivní a neadaptivní příklady klinických studií
známý příklad adaptivního designu existuje ve studiích zvyšování dávky v rané fázi. Tyto studie často využívají prospektivně plánované průběžné hodnocení farmakokinetických a bezpečnostních přezkum výboru, který pak rozhoduje o tom, jak postupovat. V takových případech by měl protokol jasně a prospektivně definovat členství ve výboru a kritéria, zda ukončit dávkování, opakovat předchozí dávku nebo pokračovat ve vyšší dávce.
v klinickém hodnocení neadaptivního designu jsou kritické parametry studie plánovány pomocí předpokladů a nejlepších odhadů. To zahrnuje věci, jako jsou populační prostředky a míry událostí, rozptyl, velikost a umístění účinku reakce na dávku a míra přerušení léčby. To může fungovat dobře, když odhady a předpoklady jsou přesné,ale problémy mohou nastat, pokud nejsou.
neadaptivní návrhy studií často obsahují prvky ke snížení rizik spojených s nejistotou. Například, pokud je studie určena ke stanovení odpovědi na dávku, protokol může zahrnovat více randomizovaných skupin s pevnou velikostí, aby se zajistilo, že je zachycena optimální dávka. Taková rozhodnutí o návrhu se přijímají s vědomím, že několik skupin bude pravděpodobně léčeno suboptimálními dávkami. Tímto způsobem návrh studie obchoduje s účinností výměnou za snížení rizika, že optimální dávka bude vynechána.
ale co když jste nemuseli ohrozit účinnost, abyste zajistili zachycení optimální dávky? Na rozdíl od konvenčních studijních návrhů by adaptivní návrh mohl použít modelový přístup k výběru dávek fáze 2. Model by pak mohl být upraven jako prozatímní údaje k dispozici a informovat o tom, úpravy designu studie ke snížení počtu osob užívajících suboptimální dávky a zaměřit se na dávkách, které mají potenciál pro účinnost.
adaptivní design může také zahrnovat kritéria marnosti, která jsou užitečná v případech, kdy lék nemusí mít účinnost. Spíše než čekat na dokončení studie, adaptivní design může použít průběžná data k vyhodnocení, zda by zápis více předmětů vedl k neúspěšné studii. Dalším příkladem, kde by adaptivní design mohl být prospěšný, je stanovení vhodné velikosti vzorku pro studii. V konvenčním procesu, je riziko underpowering studie, pokud odhady rozptylu a efekt léčby jsou příliš optimistické; podobně, pokud tyto odhady parametrů jsou příliš konzervativní, pak můžete skončit s příliš velké populační studie.
pokud je studie poddimenzovaná, nebudou údaje ze studie ze statistického hlediska dostatečně robustní, aby podpořily smysluplné závěry. Pokud je Populace studie příliš velká, pak se plýtvá značným množstvím času a peněz. Pomocí adaptivního designu lze velikost vzorku upravit na základě hromadění studijních dat způsobem, který zabrání těmto nežádoucím výsledkům.
v souhrnu je hlavní výhodou adaptivního návrhu schopnost zahrnout prospektivně plánované příležitosti pro modifikaci prvků a hypotéz studijního návrhu na základě průběžných analýz dat. Tyto změny musí být prospektivně naplánovány v protokolu a veškeré průběžné analýzy musí kontrolovat statistické zkreslení.
Co Lze Upravit?
příklady prospektivně plánovaných úprav, které mohou být zahrnuty do adaptivního návrhu, zahrnují:
- Úpravy randomizace postupy, což může vést k více tématům přiřazeny do více slibných léčebných ramen
- Opuštění nebo přidání léčebných ramen nebo dávky
- Přizpůsobení velikosti vzorku na základě průběžných výsledků
- Adaptivní obohacení na populaci pacientů
- Pre-specifikovaná pravidla pro ukončení účinnosti nebo marnost
Zatímco tyto změny jsou běžné v adaptivní design studiích, ne všechny mohou být vhodné pro každý proces. Měli byste pečlivě zvážit, které aspekty udělat „adaptivní“, protože nevhodné volby nebo příliš velká flexibilita mohou představovat zaujatost.
pokyny pro rok 2019 identifikují čtyři klíčové principy, které je třeba vzít v úvahu při navrhování adaptivního návrhu:
- Ovládání šanci chybné závěry
- Odhad účinků léčby
- Proces plánování
- Udržování hodnocení chování a integrity
Ovládání Šanci Chybné Závěry
Jednou ze strategií používaných v adaptivní design je plán předběžný, nezaslepeného test v půlce plánované studii k určení, pokud je cílovým parametrem účinnosti byla splněna. Včasné dosažení koncového bodu může významně zkrátit čas a zdroje potřebné pro studii. Pokud koncový bod nebyl splněn, pokračuje zkouška následným testem po dokončení studie. Ve druhém případě zvýšení počtu testů zvýší pravděpodobnost chyby této konečné analýzy. Při budoucím plánování by proto měly být zváženy potenciální dopady na statistickou platnost závěrečné analýzy.
neadaptivní studie se historicky spoléhaly na statistickou teorii, aby zajistily, že chyby typu I a II jsou řádně kontrolovány. To obvykle zahrnuje použití předem specifikované úrovně významnosti, například 5%. Tento přístup však není proveditelný u návrhů, které přizpůsobují několik prvků. V takových případech mohou být simulace klinických studií užitečným nástrojem pro pomoc při adaptivním návrhu studie. Hypotetická klinická hodnocení mohou být simulována na základě řady předpokladů k vytvoření odhadu chyb podle těchto předpokladů.
Odhad Účinků Léčby
Jeden potenciálním zdrojem zkreslení by mohla být změny, které se týkají typu dat v primární analýze (např. koncové body, populací), které mohou výklady účinek léčby obtížné. Metody úpravy odhadů za účelem snížení zkreslení, pokud jsou k dispozici, by měly být prospektivně naplánovány a použity pro vykazování výsledků. V případech, kdy takové metody nemusí být vždy k dispozici, by měl být minimálně hodnocen rozsah zkreslení a odhady účinku léčby by měly být prezentovány a interpretovány s náležitou opatrností.
Proces Plánování
Budoucí plánování by mělo být přísné a musí obsahovat předpokládaný počet a termíny průběžných analýz, typ adaptace(s), statistické inferenční metody, které budou použity, a konkrétní algoritmus, kterými se řídí adaptační rozhodnutí. Komplexní plán analýzy vyvinutý před zahájením studie zvyšuje důvěru, že adaptivní rozhodnutí nebyla učiněna na základě hromadění znalostí neplánovaným způsobem.
zachování zkušební chování a Integrity
Znalost hromadění dat v soudním řízení může ovlivnit průběh a průběh soudního řízení, jakož i chování jeho sponzora. Proto se důrazně doporučuje, aby byl přístup ke srovnávacím průběžným výsledkům omezen na jednotlivce, kteří jsou nezávislí na těch, kteří provádějí nebo řídí soud. Při plánování adaptivního pokusu je důležité, aby byly identifikovány možné zdroje a důsledky problémů s chováním. Měly by být zavedeny plány, jak se těmto problémům vyhnout, včetně procesů určených k řízení oslepování a přístupu k dokumentům během soudního řízení, protože tyto a podobné problémy je často nemožné upravit po shromáždění dat.
kromě výše uvedených úvah existují určitá potenciální omezení, která by měla být zvážena při výběru adaptivního návrhu. Zatímco počet pokusů může být snížen pomocí adaptivního designu (např. tím , že odstraní průzkumné studie ve prospěch včetně průzkumných cílů v rámci adaptivní design studie), kritické postřehy, které mohou být minul při rychlé průběžné analýzy, které by byly zachyceny více promyšlené analýzy následující explorativní studie. To může vést k nedostatečnému rozpoznání bezpečnostních problémů nebo jiných důležitých informací týkajících se odpovědi na léčbu, interakcí se souběžnou terapií nebo jiných proměnných. Takové přehlédnutí může být nákladné a může prodloužit celkové časové osy vývoje.
a konečně, adaptivní design nemusí být nejlepší volbou pro všechny klinické studie. 2-8 týdnů) u populací, které mohou být přijaty velmi rychle (tj. méně než 3-6 měsíců), protože nábor musí být zastaven během průběžných analýz. Naopak adaptivní návrh může být vhodný pro delší studii, kde se k predikci dlouhodobého cílového parametru (např. po 6 týdnech) používají průběžné údaje z krátkodobého cílového parametru (např. 6-12 měsíců), protože v tomto případě není nutné zastavit nábor pacientů.
adaptivní návrhy mají tendenci pracovat nejlépe a s menším rizikem, když je třeba vyšetřit pouze několik otázek (např. dávka, podmnožiny populace, cílové parametry). Pro programy, kde existuje významná nejistota kolem mnoho parametrů, běží průzkumné zkušební před navrhování „adekvátně kontrolována“ soud může stanovit další postřehy týkající se alespoň některé z těchto parametrů. To může snížit nejistotu a učinit přístup efektivnějším a informativnějším.
Závěry
Adaptivní design klinických studií může nabídnout klíčových výhod oproti konvenčně konstruované zkoušky, včetně flexibility, aby se prospektivně plánované úpravy některých prvků designu studie a dosáhnout více informativní a efektivní studijní výsledky. Adaptivní design však není bez rizik. Je proto nezbytné, aby všechna rozhodnutí o návrhu studie byla pečlivě zvážena a prospektivně upřesněna.
uvažujete o návrhu adaptivního návrhu? Obraťte se na jednoho z našich vedoucích vědců, abyste zajistili, že ze svého studijního návrhu vytěžíte maximum.
stáhnout Blog jako PDF
kontaktujte nás