Farmaceutický průmysl

Mid-1800 – 1945: Z rostlin do první syntetické drugsEdit

moderní farmaceutický průmysl začal s místní lékárníci, která se rozšířila z jejich tradiční role distribuci botanické léky, jako je morfin a chinin na velkoobchod výroba, v střední-1800s, a od objevy vyplývající z aplikovaného výzkumu. Úmyslné léčiv z rostlin začala s izolaci mezi 1803 a 1805 morfin – analgetikum a spánek vyvolávající agent – z opia, německý lékárník asistent Friedrich Sertürner, kdo jménem této sloučeniny podle řeckého boha snů, Morfea. V pozdní 1880, německý barviva výrobci měli perfektní čištění jednotlivých organických sloučenin z dehtu a jiných minerálních zdrojů a rovněž stanovena základní metody v organické chemické syntézy. Vývoj syntetických chemických metod umožnil vědcům systematicky měnit strukturu chemických látek a růst ve vznikající vědě farmakologie rozšířil jejich schopnost hodnotit biologické účinky těchto strukturálních změn.

Adrenalin, noradrenalin, a amphetamineEdit

do roku 1890, hluboký vliv nadledvin extrakty z mnoha různých typů tkání byla objevena, nastavení vyhledávání, a to jak pro mechanismus chemické signalizaci a úsilí využít těchto pozorování pro vývoj nových léků. Krevní tlak zvýšení a vazokonstrikční účinky nadledvin extrakty byly zajímavé především pro chirurgy jako hemostatické agens a jako léčba šokem, a řada firem produkty vyvinuté na základě nadledvin extrakty obsahující různé nečistoty účinné látky. V roce 1897 John Abel z Johns Hopkins University identifikovali účinné látky jako epinefrin, který byl izolován v nečistém stavu jako síran sůl. Průmyslový chemik Jōkichi Takamine později vyvinul metodu pro získání adrenalinu v čistém stavu, a licenci na technologii Parke-Davis. Parke-Davis prodával epinefrin pod obchodním názvem Adrenalin. Injekčně podávaný epinefrin se ukázal jako zvláště účinný při akutní léčbě astmatických záchvatů a inhalační verze byla prodávána ve Spojených státech až do roku 2011(Primatene Mist). Do roku 1929 byl epinefrin formulován do inhalátoru pro použití při léčbě nosní kongesce.

i když byl požadavek na injekci vysoce účinný, omezil použití epinefrinu a perorálně aktivních derivátů. Strukturálně podobná sloučenina, efedrin (ve skutečnosti více podobný norepinefrinu), byla identifikována japonskými chemiky v závodě Ma Huang a prodávána Eli Lilly jako perorální léčba astmatu. V návaznosti na práci Henryho Dale a George Bargera v Burroughs-Wellcome syntetizoval akademický chemik Gordon Alles amfetamin a testoval ho u pacientů s astmatem v roce 1929. Ukázalo se, že lék má pouze mírné účinky proti astmatu, ale vyvolává pocity vzrušení a bušení srdce. Amfetamin byl vyvinut Smithem, Kline a French jako nosní dekongestant pod obchodním názvem benzedrin Inhaler. Amfetamin byl nakonec vyvinut pro léčbu narkolepsie, post-encefalitického parkinsonismu a zvýšení nálady u deprese a dalších psychiatrických indikací. Obdržel schválení typu jako Nový a Neúředních Lék od American Medical Association pro tyto účely v roce 1937 a zůstaly v běžné použití pro deprese až do vývoje tricyklická antidepresiva v roce 1960.

Objev a rozvoj barbituratesEdit

Diethylbarbituric kyseliny byl první výrobce barbiturát. To byl prodán společností Bayer pod obchodním názvem Veronal

V roce 1903, Hermann Emil Fischer a Joseph von Mering zveřejněny jejich objev, že diethylbarbituric kyseliny, které jsou tvořeny z reakce diethylmalonic kyseliny, fosfor, chlorid-oxidu měďnatého a močoviny, navozuje spánek u psů. Objev byl patentované a licencované společnosti Bayer pharmaceuticals, která na trh směsi pod obchodním názvem Veronal jako pomoc spánku začíná v roce 1904. Systematické zkoumání vlivu strukturálních změn na účinnost a trvání účinku vedlo k objevu fenobarbitalu v Bayer v roce 1911 a objevu jeho silné antiepileptické aktivity v roce 1912. Fenobarbital byl mezi nejpoužívanější léky pro léčbu epilepsie přes 1970, a od roku 2014, zůstává na Světové Zdravotnické Organizace seznam základních léků. 1950 a 1960 viděl zvýšené povědomí o návykových vlastností a zneužívání potenciál barbiturátů a amfetaminů a vedlo ke zvýšení omezení jejich použití a rostoucí vládní dohled nad předepisující lékaře. Dnes je amfetamin do značné míry omezen na použití při léčbě poruchy pozornosti a fenobarbitalu při léčbě epilepsie.

InsulinEdit

série experimentů provedených od konce roku 1800 do počátku 1900s ukázal, že diabetes je způsobena tím, že neexistuje látka, běžně produkován slinivkou břišní. V roce 1869 Oskar Minkowski a Joseph von Mering zjistili, že diabetes může být u psů vyvolán chirurgickým odstraněním pankreatu. V roce 1921 Kanadský profesor Frederick Banting a jeho student Charles Nejlepší opakovat tuto studii a zjistili, že injekce slinivky extrakt zvrátit příznaky produkován slinivky břišní odstranění. Brzy, extrakt bylo prokázáno, že práci u lidí, ale rozvoj inzulínové terapie jako rutinní léčebný postup byl zpožděn o problémy při výrobě materiálu, v dostatečném množství a s reprodukovatelnou čistoty. Vědci hledali pomoc od průmyslových spolupracovníků v Eli Lilly and Co. na základě zkušeností společnosti s rozsáhlým čištěním biologických materiálů. Chemik George B. Walden z Eli Lilly and Company zjistil, že pečlivé nastavení pH extraktu umožnilo produkovat relativně čistý stupeň inzulínu. Pod tlakem Torontské univerzity a potenciální patentovou výzvou akademických vědců, kteří nezávisle vyvinuli podobnou metodu čištění, bylo dosaženo dohody o nevýhradní výrobě inzulínu několika společnostmi. Před objevem a rozšířenou dostupností inzulínové terapie byla délka života diabetiků jen několik měsíců.

Brzy protiinfekční výzkumu: Salvarsan, Prontosil, Penicilin a vaccinesEdit

vývoj léků pro léčbu infekčních onemocnění byl hlavní zaměření počátku úsilí o výzkum a vývoj; v roce 1900, zápal plic, tuberkulóza, a průjem byly tři hlavních příčin úmrtí ve Spojených Státech a úmrtnosti v prvním roce života přesáhl 10%.

V roce 1911 arsphenamine, první syntetické anti-infekční drogy, byl vyvinut Paul Ehrlich a chemik Alfred Bertheim Ústavu Experimentální Terapie v Berlíně. Droga dostala obchodní název Salvarsan. Ehrlich, a upozorňuje jak na obecné toxicity arsenu a selektivní absorpci určitých barviv bakteriemi, předpokládal, že arsenu obsahující barvivo s podobnými selektivní absorpční vlastnosti by mohly být použity k léčbě bakteriálních infekcí. Arsfenamin byl připraven jako součást kampaně za syntézu řady takových sloučenin a bylo zjištěno, že vykazuje částečně selektivní toxicitu. Arsfenamin se ukázal jako první účinná léčba syfilisu, onemocnění, které bylo do té doby nevyléčitelné a neúprosně vedlo k těžké ulceraci kůže, neurologické poškození, a smrt.

Ehrlich je přístup systematicky mění chemická struktura syntetických sloučenin a měření dopadů těchto změn na biologickou aktivitu byl sledován v zásadě do průmyslové vědců, včetně Bayer vědci Josef Klarer, Fritz Mietzsch, a Gerhard Domagk. Tato práce, také se sídlem v testování sloučenin, k dispozici od německé barvivo průmyslu, vedl k rozvoji Prontosil, první zástupce sulfonamid třídy antibiotik. Ve srovnání s arsfenaminem měly sulfonamidy širší spektrum aktivity a byly mnohem méně toxické, což je činí užitečnými pro infekce způsobené patogeny, jako jsou streptokoky. V roce 1939 získal Domagk za tento objev Nobelovu cenu za medicínu. Nicméně, dramatický pokles úmrtí z infekčních nemocí, které vznikly před první Světovou Válkou byla především výsledkem lepší opatření v oblasti veřejného zdraví, například čisté vody a méně přeplněné bydlení, a dopad protiinfekční léky a vakcíny byl významný především po druhé Světové Válce.

V roce 1928, Alexander Fleming objevil antibakteriální účinky penicilinu, ale jeho využití pro léčbu lidských onemocnění očekávaný vývoj metod pro jeho výrobu ve velkém měřítku a čištění. Ty byly vyvinuty americkou a britskou vládou vedenou konsorciem farmaceutických společností během druhé světové války.

brzkého pokroku směrem k vývoji očkovacích látek došlo v průběhu tohoto období, a to především ve formě akademické a vláda-financovaný základní výzkum směřuje k identifikaci patogenů zodpovědný za běžných přenosných nemocí. V roce 1885 Louis Pasteur a Pierre Paul Émile Roux vytvořili první vakcínu proti vzteklině. První vakcíny proti záškrtu byly vyrobeny v roce 1914 ze směsi toxinu záškrtu a antitoxinu (vyrobeného ze séra inokulovaného zvířete), ale bezpečnost očkování byla okrajová a nebyla široce používána. Spojené Státy zaznamenaly 206,000 případů záškrtu v roce 1921, což v 15,520 úmrtí. V roce 1923 paralelní úsilí o Gaston Ramon v Pasteurově Institutu a Alexander Glenny na Wellcome Research Laboratories (později součást GlaxoSmithKline) vedlo k objevu, že bezpečnější vakcína mohla být produkován léčbě záškrtu toxin s formaldehydem. V roce 1944 vyvinul Maurice Hilleman ze Squibb Pharmaceuticals první vakcínu proti japonské encefelitidě. Hilleman by později přesunout společnosti Merck, kde by mohl hrát klíčovou roli ve vývoji vakcíny proti spalničkám, příušnicím, plané neštovice, zarděnkám, hepatitidě A, hepatitidě B a meningitidě.

Nebezpečné drogy a brzy průmyslu regulationEdit

V roce 1937 více než 100 lidí zemřelo po požití roztoku antibakteriální sulfanilamid formulovány v toxické rozpouštědlo, diethylen glykol

Před 20. století byly drogy obecně produkován v malém měřítku výrobci s malou regulační kontrolu nad výrobním nebo tvrzení o bezpečnosti a účinnosti. Do té míry, že takové zákony existovaly, vymáhání bylo laxní. Ve Spojených Státech, zvýšené regulaci očkovacích látek a dalších biologických léků byl pobídnutý tetanu výskytu a úmrtí způsobených distribuce kontaminovaných neštovicím a záškrtu antitoxinu. Na Biologics Control Act z roku 1902 nutné, aby federální vlády grant premarket schválení pro každý biologický lék a pro proces a zařízení vyrábějící tyto léky. Poté následoval v roce 1906 zákon o čistých potravinách a drogách, který zakazoval mezistátní distribuci falšovaných nebo nesprávně označených potravin a drog. Lék byl považován za misbranded, když to obsahuje alkohol, morfin, opium, kokain, nebo některý z několika dalších potenciálně nebezpečné nebo návykové drogy, a pokud je jeho označení se nepodařilo uvést množství nebo podíl těchto léků. Vláda se snaží použít zákon stíhat výrobci pro výrobu nepodložené tvrzení o účinnosti byly, byly Nejvyššího Soudu omezení federální vlády donucovací pravomoci, aby případy nesprávného uvedení léku složek.

v roce 1937 zemřelo více než 100 lidí po požití „Elixir sulfanilamidu“ vyráběného společností S. E. Massengill Company z Tennessee. Produkt byl formulován v diethylenglykolu, vysoce toxickém rozpouštědle, které se nyní široce používá jako nemrznoucí směs. Podle zákonů, existujících v té době, stíhání výrobce bylo možné pouze pod fintou, že výrobek byl nazýván „elixír“, což doslova znamenalo roztoku v ethanolu. V reakci na tento díl, AMERICKÝ Kongres prošel Federální Jídlo, Lék a Cosmetic Act z roku 1938, které se poprvé musí před uvedením na trh demonstrace bezpečnosti, než lék by mohly být prodány, a výslovně zakázáno false terapeutické nároky.

poválečných letech 1945–1970Edit

Další pokrok v anti-infekční researchEdit

po druhé Světové Válce viděl výbuch v objevu nové třídy antibakteriální léky včetně cefalosporinů (vyvinutý Eli Lilly založena na dílo Giuseppe Brotzu a Edward Abraham), streptomycin (objeven během Merck výzkumu financovaného z programu v Selman Waksman je laboratoř), tetracykliny (objevena v Lederle Laboratoře, nyní součástí společnosti Pfizer), erythromycin (objevena v Eli Lilly and Co.) a jejich rozšíření na stále širší škálu bakteriálních patogenů. Streptomycin, objevený během výzkumného programu financovaného společností Merck v laboratoři Selmana Waksmana v Rutgers v roce 1943, se stal první účinnou léčbou tuberkulózy. V době jeho objevu, sanitoriums pro izolaci tuberkulóza-nakažených lidí, byly všudypřítomné funkce měst ve vyspělých zemích, s 50% umírá do 5 let od přijetí.

zpráva Federální obchodní komise vydaná v roce 1958 se pokusila kvantifikovat vliv vývoje antibiotik na americké veřejné zdraví. Zpráva zjistila, že v období 1946-1955 došlo k 42% poklesu výskytu onemocnění, u nichž byla antibiotika účinná, a pouze 20% poklesu u těch, u nichž antibiotika nebyla účinná. Zpráva dospěla k závěru, že „zdá se, že použití antibiotik, včasná diagnóza a další faktory omezily šíření epidemie a tím i počet těchto onemocnění, ke kterým došlo“. Studie dále zkoumala úmrtnost na osm běžných onemocnění, pro které antibiotika nabízí efektivní terapie (syfilis, tuberkulóza, úplavice, spála, černý kašel, meningokokové infekce, zápal plic), a zjistil, 56% pokles ve stejném období. Pozoruhodný mezi nimi byl 75% pokles úmrtí v důsledku tuberkulózy.

Spalničky hlášených případů ve Spojených Státech před a po zavedení vakcíny.

procent přežívajících podle věku v letech 1900, 1950 a 1997.

v letech 1940-1955, míra poklesu v USA úmrtnost zrychlil z 2% ročně na 8% za rok, pak se vrátil do historického výši 2% za rok. Dramatický pokles v bezprostředních poválečných letech byl přičítán rychlému vývoji nových léčebných postupů a vakcín proti infekčním chorobám, ke kterým došlo během těchto let.Vývoj vakcíny, i nadále zrychlovat, s nejvýraznějším úspěchem tohoto období byl Jonas Salk 1954 vývoj vakcíny proti dětské obrně v rámci financování neziskových Národní Nadace pro Infantilní Paralýza. Očkovací proces nebyl nikdy patentován, ale byl místo toho dán farmaceutickým společnostem k výrobě jako nízkonákladový generik. V roce 1960 Maurice Hilleman z Merck Sharp & Dohme identifikoval virus SV40, u kterého se později ukázalo, že způsobuje nádory u mnoha druhů savců. Později bylo zjištěno, že SV40 byl přítomen jako kontaminant v šaržích vakcín proti dětské obrně, které byly podány 90% dětí ve Spojených státech. Zdá se, že kontaminace vznikla jak v původním buněčném materiálu, tak v opičí tkáni použité k produkci. V roce 2004 United States Cancer Institute oznámil, že dospěl k závěru, že SV40 není spojen s rakovinou u lidí.

Další pozoruhodný nových vakcín období zahrnují ty, pro spalničky (1962, John Franklin Enders dětské Medical Center v Bostonu, později zdokonalil Maurice Hilleman na to, Merck), Zarděnky (1969, Hilleman, Merck) a příušnicím (1967, Hilleman, Merck), Spojené Státy incidence zarděnek, syndrom vrozených zarděnek, spalniček a příušnic všechny klesl o >95% bezprostředně po rozšířené očkování. Prvních 20 let licenci očkování proti spalničkám v USA zabránit odhadem 52 milionů případů onemocnění, 17,400 případů mentální retardace, a 5200 úmrtí.

Vývoj a marketing antihypertenzní drugsEdit

Hypertenze je rizikovým faktorem pro aterosklerózu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, mrtvice, onemocnění ledvin, a onemocnění periferních tepen, a je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro kardiovaskulární morbidity a mortality v průmyslových zemích. Před rokem 1940 bylo přibližně 23% všech úmrtí u osob starších 50 let připisováno hypertenzi. Závažné případy hypertenze byly léčeny chirurgicky.

Předčasný vývoj v oblasti léčby hypertenze zahrnuty kvartérních amonných iontů sympatického nervového systému blokování agenty, ale tyto sloučeniny nikdy nebyly široce používány vzhledem k jejich závažné vedlejší účinky, protože dlouhodobé zdravotní následky vysokého krevního tlaku nebyla dosud stanovena, a proto museli být podáván injekčně.

v roce 1952 vědci v Ciba objevili první orálně dostupný vazodilatátor, hydralazin. Hlavním nedostatkem monoterapie hydralazinem bylo to, že v průběhu času ztratil svou účinnost (tachyfylaxe). V polovině-1950 Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, a Frederick C. Novello Merck a Co. objevil a vyvinul chlorothiazid, který dnes zůstává nejrozšířenějším antihypertenzivem. Tento vývoj byl spojen s podstatným poklesem úmrtnosti u lidí s hypertenzí. Vynálezci byly uznány Veřejné Zdraví Lasker Award v roce 1975 pro „ukládání nesčetné tisíce životů a zmírnění utrpení milionů obětí hypertenze“.

2009 Cochrane review dospěla k závěru, že thiazidová antihypertenziv snižují riziko smrti (RR 0.89), mrtvice (RR 0.63), ischemické choroby srdeční (RR 0.84), a kardiovaskulární příhody (RR 0.70) u lidí s vysokým krevním tlakem. V zajišťování let jiných tříd antihypertenzní drogy byly vyvinuty a našel široké přijetí v kombinované terapii, včetně kličková diuretika (Lasix/furosemid, Hoechst Léčiv, 1963), beta blokátory (ICI Léčiv, 1964) inhibitory ACE a blokátory angiotensinového receptoru. ACE inhibitory snižují riziko nového nástupu onemocnění ledvin a úmrtí u diabetických pacientů bez ohledu na to, zda mají hypertenzi.

Ústní ContraceptivesEdit

Před druhou světovou válkou, antikoncepce byla zakázána v mnoha zemích, a ve Spojených Státech i diskuse o antikoncepční metody někdy vedlo ke stíhání podle Comstock zákony. Historie vývoje perorálních kontraceptiv je tedy úzce vázána na antikoncepční hnutí a úsilí aktivistů Margaret Sanger, Mary Dennett, a Emma Goldman. Na základě základního výzkumu provedeného Gregory Pincusem a syntetických metod progesteronu vyvinutých Carlem Djerassi v Syntexu a Frankem Coltonem v G. D.Searle & Co., první perorální antikoncepce, Enovid, byla vyvinuta E. D. Searle a Co. a schválen FDA v roce 1960. Původní formulace zahrnovala nesmírně nadměrné dávky hormonů a způsobila závažné vedlejší účinky. Nicméně do roku 1962 bylo na pilulce 1,2 milionu amerických žen a do roku 1965 se počet zvýšil na 6,5 milionu. Dostupnost pohodlné formě dočasného antikoncepce vedlo k dramatickým změnám v sociální návyky, včetně rozšíření rozsahu životní styl možnosti k dispozici pro ženy, snížení závislosti žen na mužích, pro antikoncepční praxe, podpora zpoždění manželství, a zvýšení pre-manželské soužití.

Thalidomid a Kefauver-Harris AmendmentsEdit

Malformace dítě narodí matce, která byla přijata během těhotenství thalidomid.

v USA z kongresových slyšení vedených senátorem Estesem Kefauverem z Tennessee v roce 1959 vyplynul tlak na revizi zákona FD&C. Slyšení se týkala široké škály politických otázek, včetně zneužívání reklamy, pochybné účinnosti drog a potřeby větší regulace průmyslu. Zatímco dynamika nové legislativy dočasně podtrhla rozšířenou debatu, objevila se nová tragédie, která zdůraznila potřebu komplexnější regulace a poskytla hnací sílu pro přijetí nových zákonů.

dne 12. září 1960 byl americkým držitelem licence William S. Společnost Merrell v Cincinnati předložila novou žádost o lék na Kevadon (thalidomid), sedativum, které bylo v Evropě uváděno na trh od roku 1956. Lékař FDA odpovědný za přezkoumání sloučeniny Frances Kelsey věřil, že údaje podporující bezpečnost thalidomidu byly neúplné. Firma pokračovala v tlaku na Kelsey a FDA, aby žádost schválili až do listopadu 1961, kdy byl lék stažen z německého trhu kvůli jeho spojení s vážnými vrozenými abnormalitami. Několik tisíc novorozenců v Evropě i jinde trpělo teratogenními účinky thalidomidu. Bez souhlasu FDA firma distribuovala Kevadon více než 1 000 lékařům pod rouškou vyšetřovacího použití. Více než 20 000 Američanů dostalo thalidomid v této „studii“, včetně 624 těhotných pacientů, a asi 17 známých novorozenců trpělo účinky léku.

thalidomid tragédie vzkříšen Kefauver je návrh zákona na zvýšení drogové nařízení, že se zastavil v Kongresu, a Kefauver-Harris Pozměňovací návrh se stal zákon dne 10. října 1962. Výrobci od nynějška museli FDA prokázat, že jejich léky jsou účinné a bezpečné, než mohli jít na americký trh. FDA získala oprávnění regulovat reklamu na léky na předpis a zavést správné výrobní postupy. Zákon vyžadoval, aby všechny léky zavedené v letech 1938 až 1962 musely být účinné. Společná studie FDA – Národní akademie věd ukázala, že téměř 40 procent těchto produktů nebylo účinné. Podobně komplexní studie volně prodejných produktů začala o deset let později.

1970–1980sEdit

StatinsEdit

V roce 1971, Akira Endo, Japonský biochemik pracující pro farmaceutickou společnost Sankyo, identifikovat mevastatin (ML-236B), molekula produkovaný plísní Penicillium citrinum, jako inhibitor HMG-CoA reduktázy, kritický enzym používá v těle k produkci cholesterolu. Pokusy na zvířatech ukázaly, velmi dobrý inhibiční účinek jak v klinických studiích, avšak dlouhodobé studie u psů zjištěno toxické účinky při vyšších dávkách a v důsledku mevastatin byl věřil být příliš toxické pro lidské použití. Mevastatin nebyl nikdy uváděn na trh kvůli jeho nepříznivým účinkům nádorů, poškození svalů a někdy i smrti u laboratorních psů.

P. Roy Vagelos, hlavní vědec a později generální ředitel společnosti Merck & Co, se zajímal a od roku 1975 podnikl několik cest do Japonska. V roce 1978, Merck měl izolovaných lovastatin (mevinolin, MK803) z houby Aspergillus terreus, poprvé uveden na trh v roce 1987 jako Mevacor.

v dubnu 1994 byly oznámeny výsledky studie sponzorované společností Merck, skandinávská studie přežití simvastatinu. Vědci testovali simvastatin, později prodávaný společností Merck jako Zocor, na 4444 pacientech s vysokým cholesterolem a srdečními chorobami. Po pěti letech studie dospěla k závěru, že pacienti zaznamenali 35% snížení cholesterolu a jejich šance na úmrtí na infarkt byly sníženy o 42%. V roce 1995 Zocor a Mevacor vydělali Merck přes 1 miliardu USD. Endo získal japonskou cenu 2006 a Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award v roce 2008. Za svůj“ průkopnický výzkum nové třídy molekul „pro“snižování cholesterolu“