FLT3 inhibitorů v akutní myeloidní leukémie

Akutní myeloidní leukémie (AML) zůstává vysoce odolný onemocnění na konvenční chemoterapii, s mediánem přežití jen 4 měsíce relapsu a/nebo refrakterním onemocnění . Molekulární profilování pomocí PCR a sekvenování nové generace odhalilo řadu opakujících se genových mutací . Nové látky se rychle objevují jako cílená léčba vysoce rizikových AML . V roce 1996 byla tyrosinkináza 3/Vnitřní tandemová duplikace (FLT3/ITD) podobná FMS poprvé rozpoznána jako často mutovaný gen v AML . Podle stratifikace rizika ELN v roce 2017 jsou pacienti s FLT3 / ITDhigh-pozitivní AML zařazeni do kategorie nežádoucích rizik. Tato mutace způsobuje rezistenci na konvenční chemoterapii. Přestože pacienti s AML mohou být léčeni transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT), většina z těchto pacientů je vystavena vysokému riziku relapsu. Celková míra vyléčení AML je tedy pouze 30-40% .

Gen FLT3 / ITD se vyskytuje přibližně u 30% pacientů s AML s normální cytogenetikou. FLT3 / ITD patří do rodiny receptorových tyrosinkináz typu III . Gen FLT3 je umístěn na chromozomu 13 .q12. Vyjadřuje se hlavně v lidských hematopoetických progenitorech a dendritických buňkách a hraje klíčovou roli v proliferaci, diferenciaci a přežití leukemických buněk . Konstitutivní aktivace FLT3/ITD genu spouští více následných signálních kaskád, jako STAT5, RAS, MEK, a PI3K/AKT dráhy , a nakonec způsobí potlačení apoptózy a diferenciace leukemických buněk, včetně dysregulace leukemické buněčné proliferace .

více inhibitorů FLT3 je v klinických studiích pro léčbu pacientů s AML mutovaným FLT3 / ITD. V této recenzi, jsme se shrnout preklinické a klinické studie na nový FLT3 inhibitorů, včetně sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002, a FF-10101.

První generace FLT3 inhibitorů

Sorafenib

Sorafenib je perorální multikinázový inhibitor RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK, a FLT3. V současné době je sorafenib schválen pro léčbu hepatocelulárního karcinomu a karcinomu ledvin. Sorafenib má také silný antileukemický účinek na AML mutovaný FLT3. Zcela inhibuje aktivitu FLT3 / ITD s IC50 69,3 ng / ml.

Mechanismy sorafenib účinky na AML

Existuje několik mechanismů, které vysvětlují účinnost sorafenibu pro léčbu AML. První, sorafenib podporuje sekreci IL-15 u FLT3/ITD-mutované leukemických buněk a zlepšuje dobu přežití u pacientů s FLT3/ITD pozitivní AML . Za druhé, trvale nízké výbuch procento, CD3+ buněk invaze v epidermis, vysoký podíl CD8+ lymfocytů v kostní dřeni, a vysoká exprese úrovně COL4A3, TLR9, FGF1, a IL-12 genů byly pozorovány u pacientů léčených sorafenibem . Sorafenib bylo také prokázáno, že blok Src kinázy-zprostředkovanou fosforylaci STAT3 a snižuje expresi apoptózy regulační proteiny, jako Mcl-1 a Bcl-2 . Nakonec sorafenib snižuje nekroptózu vyvolanou Mimetikou Smac v leukemických buňkách rezistentních na apoptózu .

Sorafenibu a chemoterapie pro léčbu AML

Sorafenib v kombinaci s konvenční chemoterapií je předmětem zkoumání pro AML terapie. Sorafenib a decitabin byly použity v předklinických a klinických studiích k léčbě AML mutovaného FLT3/ITD in vitro a in vivo . Obě léky vykazovaly synergické protinádorové účinky v lidské buněčné linii AML mutované FLT3/ITD. V klinické studii vykazovalo 5 ze 6 pacientů celkově příznivé odpovědi, včetně 4 relabujících / refrakterních pacientů, kteří dosáhli úplné remise s neúplným zotavením (CRi). Střední doba přežití těchto pacientů byla 155 dní a léky byly dobře snášeny. Ravandi a kol. hlášené účinky sorafenibu v kombinaci s 5-azacytidinem (AZA) u 43 pacientů s AML, včetně 40 pacientů s mutací FLT3/ITD . Všichni pacienti byli intravenózně podáváni aza 75 mg/m2 / d po dobu 7 dnů a perorálně podáváni sorafenib 400 mg nepřetržitě. Míra odpovědi (RR) byla 46%, úplná remise s neúplným zotavením (CRi) 27%, úplná remise (CR) 16% a částečná remise (PR) 3%. Nedávno, Mahdi a kol. použil stejné dávky azacytidinu a sorafenibu k úspěšné léčbě těhotné pacientky s AML mutovaným FLT3/ITD . Po 1 cyklu azacytidine a sorafenib léčby, počet blastů v kostní dřeni výrazně snížil a FLT3/ITD bylo nezjistitelné. Pacientka byla také nezávislá na transfuzi a její počet neutrofilů byl po 4 cyklech léčby téměř normální. A co je nejdůležitější, novorozenec byl zdravý. Sorafenib byl také hodnocen v multicentrické jednoramenné studii fáze II u pacientů ve věku ≥ 60 let s AML mutovanou FLT3 (Tabulka 1). Sorafenib byl přidán k indukčním, konsolidačním a udržovacím terapiím. Do studie bylo zařazeno padesát čtyři pacientů, z nichž 39 bylo pozitivních na FLT3/ITD. 1leté celkové přežití (OS) u pacientů s FLT3/ITD bylo 62% a přežití bez onemocnění (DFS) bylo 12, 2 a 15, 0 měsíců. V jiné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 z Německa bylo 267 pacientů s AML léčeno sorafenibem a standardní chemoterapií . Výsledek této studie ukázal, že sorafenib prodloužil přežití bez události (EFS), ale toxicita byla také zvýšena.

Použití sorafenibu v HSCT

Sorafenib prokázal povzbudivé výsledky v HSCT u pacientů s FLT3/ITD pozitivní AML. V retrospektivní analýze dostávalo 17 pacientů s AML pozitivním na FLT3/ITD sorafenib v kombinaci s allo-HSCT . Ze 17 pacientů zahájilo sorafenib 10 pacientů až po transplantaci. Čtrnáct ze 17 pacientů dosáhlo CR, zatímco 5 pacientů nakonec postupovalo. Pět pacientů vykazovalo výrazné známky toxicity, ale po změně dávkovacího schématu zůstalo v úplné molekulární remisi. Sorafenib v kombinaci s allo-HSCT vyvolal nižší míru relapsu a delší přežití bez leukémie (LFS)u pacientů s AML mutovaným FLT3/ITD. V jiné studii bylo 144 pacientů léčených stejným režimem rozděleno do 4 skupin. 3-rok relapsů ze čtyř skupin byl 22,2%, 18,8% a 15,8%, a to a 46,1%, vzhledem k tomu, OS a LFS sazby byly 74.9%, 78.1%, 84.6%, 50,9% a 69.4%, 78,1%, 80,4% a 34,8%. Brunner a kol. zkoumal účinek sorafenibu jako udržovacího léčiva u pacientů s AML mutovaným FLT3 / ITD v první úplné remisi po HSCT . 2leté OS a PFS u 26 pacientů léčených sorafenibem byly 81% A 82%. 2letá kumulativní incidence relapsu byla 8,2%. Nebyl však žádný rozdíl mezi 2letou mortalitou bez relapsu nebo 1letou cGVHD mezi pacienty léčenými sorafenibem a kontrolou. V jiné studii sorafenibu jako udržovacího léčiva po HSCT bylo zařazeno 27 pediatrických pacientů s AML pozitivním na FLT3/ITD . Z toho 25 pacientů dosáhlo úplné molekulární remise. 1letý OS a PFS byly 92 ± 6% A 92 ± 5%. Sorafenib byl také použit jako záchranná terapie před a po transplantaci u 16 pacientů s refrakterní / relabující FLT3-ITD-pozitivní AML (Tabulka 2). Z 16 pacientů dosáhlo ČR 13. 2leté OS a DFS byly 75,0 ± 10,8% a 50,5 ± 13,7%. Byla pozorována kožní vyrážka a gastrointestinální a srdeční toxicita. Ve zprávě o dlouhodobém sledování 29 pacientů s relabující AML pozitivní na FLT3/ITD po léčbě allo-SCT a sorafenibem byl medián sledování 7,5 roku. V této zprávě přežilo 6 pacientů, přičemž 5 pacientů dosáhlo trvalé úplné remise a 4 pacienti v remisi bez léčby po medián 4, 4 roku.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) je malé-molekuly FLT3 inhibitorů s selektivity pro PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT a FLT3 . Má jak přímé protinádorové, tak antiangiogenní vlastnosti. Použití sunitinibu je v současné době schváleno pro léčbu karcinomu ledvin, gastrointestinálního stromálního nádoru a AML.

mechanismy sunitinibu na AML

mechanismus účinku sunitinibu na AML je podobný mechanismu účinku sorafenibu . Jedna studie zjistila, že fosforylace STAT5 u pacientů s FLT3/ITD byla také snížena . Je zajímavé, SU11248 vykazuje synergické efekty s cytarabinem nebo daunorubicin v inhibici proliferace a přežití primární AML myeloblastů vyjádření mutant FLT3/ITD, FLT3/D835V, nebo FLT3/WT . Kromě toho sunitinib indukuje zastavení fáze G1, zvyšuje expresi proapoptotických molekul a snižuje expresi antiapoptotických molekul v AML buňkách .

Sunitinib v kombinaci s chemoterapií pro AML

V posledních několika letech, více klinických studií sunitinibu s chemoterapií nebyly provedeny. V klinické studii fáze I/II byly sunitinib a intenzivní chemoterapie vybrány pro 22 pacientů s AML mutovanou FLT3 / ITD ve věku nad 60 let . Třináct pacientů, včetně 8 pacientů s mutací FLT3 / ITD, dosáhlo CR / CRi. Medián celkového přežití bez relapsu u 17 pacientů byl 1,6, 1,0 a 0,4 roku. V jiné studii fáze I bylo 15 pacientů s refrakterní AML léčeno SU11248 . Pacienti s mutacemi FLT3 vykazovali morfologické nebo částečné odpovědi. U pacientů léčených přípravkem SU11248 v dávce 50 mg nebyla pozorována toxicita omezující dávku. Nejčastějšími toxicitami 2. stupně byly edém, únava a orální ulcerace.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) je orálně biologicky dostupný indolocarbazole alkaloid sloučenina odvozena od bakteriální fermentací produktu K-252a. To má aktivity proti tropomyosin receptor kinázy, neurotrophin receptorů FLT3, a JAK2 . Na rozdíl od ostatních tyrosinkináz receptorů třídy III má lestaurtinib nízkou IC50 proti fosforylaci FLT3. Je zajímavé, že lestaurtinib je cytotoxický na lidské AML buněčné linie exprimující mutantní i divoký typ FLT3 a prodlužuje přežití leukémie FLT3 / ITD v myším modelu .

Lestaurtinib pro AML

ve studii fáze II byl lestaurtinib používán jako monoterapie u neléčených starších pacientů s AML . Lestaurtinib byl podáván perorálně v dávkách 60 mg a 80 mg dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Výbuch procenta v kostní dřeni a periferní krvi u 3 z 5 pacientů s mutovaný FLT3 byla snížena přechodně, a období transfuzní nezávislosti byly delší. V další fázi I/II klinické studii 14 pacientů s relabujícím, žáruvzdorné, nebo špatná-riziko FLT3/ITD-mutované AML obdržel lestaurtinib jako single-agent salvage terapie v dávkách 60 mg dvakrát denně . U pěti pacientů byla prokázána přechodná klinická odpověď. Nicméně, Levis et al. ukázal, že lestaurtinib léčby po chemoterapii v první relapsu nezlepšila odpovědi ani prodloužit přežití pacientů s FLT3/ITD-mutované AML . Dále Knapper a kol. také se ukázalo, že lestaurtinib a chemoterapie v první linii léčby neprodloužil 5-leté celkové nebo relaps-free survival u mladších pacientů s neléčenou FLT3-mutované AML z UK AML15 a AML17 studiích (Tabulka 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) je román quinazoline na bázi inhibitoru typu III receptor tyrosin kinázy, FLT3, PDGFR a KIT. Ukázalo se, že Tandutinib v koncentraci, která neovlivňuje normální tvorbu kolonií, inhibuje blastický růst u pacientů s AML pozitivním na FLT3/ITD . Tandutinib indukuje apoptózu a inhibuje fosforylaci FLT3/ITD, buněčnou proliferaci a signalizaci cest MAPK a PI3K .

klinický účinek tandutinibu u pacientů s AML byl zkoumán ve studii fáze I. Tandutinib ukázal, anti-leukemické činnosti a snížení počtu blastů v periferní krvi i v kostní dřeni u 40 pacientů s AML nebo high-risk MDS . Kombinace tandutinibu se standardním chemoterapeutickým režimem navíc vykazuje antiproliferativní a proapoptotické účinky na blasty pozitivní na FLT3 / ITD v AML . Dlouhodobé účinky tandutinibu se teprve stanoví.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) je malé molekuly tyrosin kináz (TKI) a byl schválen FDA v roce 2017 pro léčbu FLT3-mutované AML . Nedávno byl schválen pro nově diagnostikované pacienty s AML mutovanou FLT3 a pokročilou systémovou mastocytózou.

klinická aktivita midostaurinu byla zkoumána v několika klinických studiích. Ve studii fáze I byl midostaurin podáván s bortezomibem samotným nebo v kombinaci s mitoxantronem, etoposidem a cytarabinem pacientům s refrakterní nebo relabující AML . Celková odpověď (ORR) a CR byly 82.5 a 56,5%, resp. Ramsingh et al. použity různé dávky midostaurin, all-trans kyseliny retinové, a CLAG chemoterapie k léčbě relabující/refrakterní AML . Ze všech pacientů dosáhlo CR 22% a CRi 11%. Nicméně, Stone et al. uvádí, že účinnost midostaurinu se významně zlepšila, pokud byla podávána v kombinaci se standardní chemoterapií nově diagnostikovaným pacientům s AML (Tabulka 4). ČR sazba pacientů léčených s midostaurin na 50 mg dvakrát denně byla 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3/WT 74%). Avšak 1LETÝ a 2letý OS pacientů s AML mutovaným FLT3 byl podobný jako u pacientů s FLT3-WT. Kromě toho, Kámen, nedávno uvedl, že midostaurin v kombinaci se standardní chemoterapií významně delší OS a EFS pacientů s FLT3-mutované AML. Incidence závažných nežádoucích účinků nebyla kombinovanou léčbou zvýšena .

Druhá generace FLT3 inhibitorů

Quizartinib

Quizartinib (220) je selektivní a velmi silný druhé generace III. třídy receptorových TKI . Quizartinib je silný a selektivní inhibitor FLT3 pro AML . Dávka quizartinibu s nejvyšší účinností je 1 mg / kg jednou denně.

byly zkoumány optimální dávky a účinnost samotného kvizartinibu a v kombinaci s chemoterapií u pacientů s AML. Fáze I otevřené, sekvenční skupiny se zvyšováním dávky soudu byl první, s cílem zhodnotit bezpečnost a snášenlivost quizartinib v kombinaci s chemoterapií u 19 pacientů s nově diagnostikovanou AML . Ze 16 pacientů, kteří dosáhli dobré odpovědi, 14 dosáhlo CR a 2 dosáhli stavu bez morfologické leukémie. Nebyly zjištěny žádné zjevné další známky toxicity. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 byly febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie a anémie. V jiné studii zvyšující dávku byl quizartinib používán jako udržovací léčba u 13 pacientů s AML mutovaným FLT3 / ITD po allo-HSCT . Dva pacienti léčeni quizartinib na 40 a 60 mg/den přerušil léčbu kvůli stupeň 3 žaludeční krvácení a anémie. Jeden pacient recidivoval. Maximální tolerovaná dávka (MTD) však nebyla zjištěna a nejvyšší sledovaná dávka byla 60 mg denně. Kvizartinib prokázal silnou aktivitu u relabující nebo refrakterní AML. Cortes et al. poprvé byly hlášeny výsledky studie fáze i s quizartinibem v relabující nebo refrakterní AML . Ze 76 pacientů 23 vykazovalo odpovědi, přičemž 10 dosáhlo CR a 13 dosáhlo PRs. Medián trvání odpovědi byl 13,3 týdne a medián doby přežití byl 14 týdnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly nauzea, zvracení a prodloužený QT interval. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 200 mg/den a toxicita limitující dávku byla prodloužení QT stupně 3. Cortes a Levis uvedli, že míra CR dosáhla 44 až 54% ve studii fáze II relabující a refrakterní AML . Důležité je, že monoterapie kvizartinibem v dávce 30 nebo 60 mg/den byla hlášena u 76 pacientů s relabující / refrakterní AML mutovanou FLT3 / ITD. Četnost Composite complete remise (CRc) u obou skupin byla podobná jako u těch, kteří dostávali vyšší dávky kvizartinibu. Incidence korigovaného QT intervalu (QTc) nad 480 ms a 500 ms byla také méně častá . Quizartinib jako záchranná chemoterapie byl podáván dětem s relabující akutní leukémií (Tabulka 5) . Odpovědi byly hodnoceny u 17 pacientů (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD a 3 PD), z nichž 7 bylo pozitivních na FLT3/ITD (1 CR, 1 CRp, 1 CRi a 4 SD). Fosforylace FLT3 u všech pacientů byla zcela inhibována kvizartinibem v dávce 60 mg / m2 / den.

Crenolanib

Crenolanib je silný a selektivní inhibitor FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT a FLT3/D835 . Krenolanib méně narušoval růst erytroidních kolonií, což může vést k relativně menší myelosupresi než kvizartinib. Korelační údaje z probíhající klinické studie ukázaly, že dostatečné hladiny krenolanibu mohou inhibovat jak FLT3 / ITD, tak rezistentní mutanty FLT3 / D835 u pacientů s AML . Ve studii fáze II byla zkoumána snášenlivost a účinnost krenolanibu v kombinaci se standardní indukční chemoterapií u pacientů s nově diagnostikovanou AML mutací FLT3. Bylo zde 26 pacientů, z toho 19 pacientů s FLT3/ITD a 3 Pacienti s mutacemi FLT3/D835. Osmdesát osm procent pacientů dosáhlo CR a celková míra CR / CRi byla 96%. Během mediánu sledování 6 měsíců došlo k relapsu pouze u 3 pacientů. V následujícím roce byl podobný výsledek pozorován u crenolanibu v kombinaci s indukcí 7+3 a konsolidací vysokých dávek cytarabinu u 29 pacientů < 60 let s AML mutovanou FLT3. Bylo plánováno srovnání s midostaurinem v kombinaci s 7+3, aby se dále vyhodnotila účinnost crenolanibu. Kromě toho byl crenolanib použit také u relabující nebo refrakterní AML. Iyer a kol. hlásil výsledek 8 pacientů s prvním relapsem nebo primární refrakterní AML, kteří obdrželi léčbu vysokými dávkami ara-C/mitoxantron (HAM) a crenolanib . Čtyři pacienti dosáhli CR / CRi po 1 cyklu. Pouze 1 pacient vykazoval přechodné zvýšení celkového bilirubinu. Maro et al. používá se záchranný idarubicin a vysoké dávky ara-C a crenolanibu k léčbě pacientů s relabující / refrakterní FLT3-pozitivní AML . Orr byl 36% a medián OS byl 259 dní. Nebyly pozorovány žádné toxicity omezující dávku (DLT). GI toxicity stupně I včetně nauzey, zvracení, průjmu a bolesti břicha byly hlavními nehematologickými nežádoucími účinky. Crenolanib byl podáván v dávce 200 mg/m2/den, 3 krát denně v jiném single-center studie fáze II v 10 pacientů s relabující/refrakterní AML, který postupoval po HSCT (Tabulka 6) . Orr byl 47%. Zajímavé je, že nedávno bylo prokázáno, že crenolanib má synergickou antileukemickou aktivitu s CAR T buňkami cílenými na FLT3 .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) je román dual FLT3/AXLE inhibitor. Gilteritinib významně snížil kapacitu tvorby kolonií leukemických buněk pozitivních na FLT3/ITD . Gilteritinib snižuje hladiny fosforylace FLT3 a jeho navazujících cílů v buněčných kulturách i na zvířecích modelech. Nebyla pozorována žádná zřejmá toxicita . Gilteritinib byl dobře snášen u 252 relabujících / refrakterních pacientů s AML. Orr byla 40%, zatímco RR byla 52% u pacientů s mutací FLT3 v dávkách ≥ 80 mg / den. Více než 5% pacientů se objevily závažné nežádoucí účinky, jako jsou horečka, progrese onemocnění, neutropenie, sepse, akutní renální selhání, zápal plic, horečka, bakteriémie, a respirační selhání. Průjem stupně 3 a zvýšení transaminázy byly omezené u pacientů podávaných v dávce vyšší než 300 mg / den . V jiné otevřené studii fáze 1 bylo také prokázáno, že gilteritinib je dobře snášen u japonských pacientů s relabující / refrakterní AML. Orr u pacientů s mutovanou FLT3 byla 80% A FLT / WT 36,4%. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s léčivem byly trombocytopenie a zvýšení kreatinfosfokinázy. Doporučená dávka fáze II byla 120 mg / den a MTD 200 mg / den (tabulka 7) . V současné době se provádí klinická studie fáze III srovnávající guilteritinib se záchranným chemoterapeutickým režimem u pacientů s relabující/refrakterní AML mutovanou FLT3.

Další FLT3 inhibitorů

Cabozantinib

Cabozantinib je perorální inhibitor více receptor tyrosinkinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, se SETKAL, AXL, KIT, FLT3, a RET . Vykazuje protinádorovou aktivitu u několika druhů rakoviny, jako je AML a karcinom ledvinových buněk. V současné době byl kabozantinib schválen pro léčbu pokročilého karcinomu ledvin. Kabozantinib vykazuje významnou cytotoxicitu na leukemické buněčné linie s FLT3 / ITD. Indukuje apoptózu v leukemických buňkách regulací antiapoptotických a proapoptotických proteinů . Studie fáze I kabozantinibu byla provedena u 18 pacientů s AML . Periferní výbuch snížení byla zaznamenána u 4 pacientů, 1 ukázal dřeně výbuch snížení, a 1 měli stabilní onemocnění. MTD kabozantinibu byla 40 mg denně. Nejčastějšími pozorovanými toxicitami stupně 2 nebo vyššími byly únava, nauzea, transaminitida a nerovnováha elektrolytů.

SEL24-B489

Sel24-B489 je nový duální inhibitor pan-PIM a FLT3/ITD. SEL24-B489 potlačuje růst buněčných linií AML. Na rozdíl od selektivních inhibitorů FLT3/ITD nebo PIM vykazuje SEL24-B489 významně širší aktivitu na cíl v buněčných liniích AML, primárních blastech AML a buňkách mutovaných FLT3-TKD.

G-749

G-749 je román FLT3 inhibitorů proti FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L, a ITD/N676D. G-749 bylo prokázáno, že mají trvalé inhibice FLT3 fosforylace a následné efektory v FLT3/ITD pozitivní, stejně jako FLT3/WT – buněčné linie. Je zobrazena silný anti-leukemické aktivity směrem kostní dřeně blastů od pacientů s AML, včetně těch s málo nebo jen malé reakce na látky, jako je 220 nebo PKC412 . Bylo prokázáno, že G-749 indukuje úplnou eliminaci leukemických buněk a prodloužené přežití na zvířecích modelech. G-749 zdá být román druggable kandidát pro léčbu relabující a refrakterní AML pacientů s různými FLT3-ITD/FLT3-TKD mutanti. G-749 může být inhibitorem FLT3 nové generace se schopností překonat rezistenci na léčivo.

AMG 925

AMG 925 je vysoce biologicky dostupný duální inhibitor kinázy cyklin-dependentní kinázy 4 (CDK4) a FLT3 a aktivní proti mnoha FLT3 mutanti hlášeny k dnešnímu dni . AMG 925 potlačuje proliferaci nádorových buněčných linií a vykazuje protinádorovou aktivitu inhibicí fosforylace STAT5 A RB. Kromě toho bylo také zjištěno, že AMG 925 inhibuje D835Y, které jsou rezistentní na inhibitory FLT3, jako je sorafenib a AC220 (quizartinib). U zvířecího modelu nesoucího AML xenograft bylo prokázáno, že AMG 925 inhibuje růst nádoru o 96 až 99%. AMG 925 zacílením na FLT3 i CDK4 může zlepšit klinické odpovědi pacientů s AML mutovanou FLT3 / ITD a překonat lékovou rezistenci .

TTT-3002

TTT-3002 je román FLT3 inhibitorů s nejsilnější aktivitu proti širokému spektru FLT3-aktivující bodové mutace, včetně D835 a F691 L gatekeeper mutace. Ve srovnání s několika dalšími TKI, které jsou v současné době v klinických studiích, je TTT-3002 vázán pouze mírně na proteiny. TTT-3002 udržuje svůj účinek na buňky izolované od pacientů s relapsem AML, které jsou rezistentní na sorafenib a AC220. Nádorová zátěž v modelu transplantační myši rezistentní na FLT3 TKI byla významně snížena perorálním podáním TTT-3002 . TTT-3002 je cytotoxický pro leukemických blastů izolovaných z FLT3/ITD-vyjádření pacientů s AML při zobrazení minimální toxicity na normálních hematopoetických kmenových/progenitorových buněk od zdravé krve a dárce kostní dřeně . Proto tyto Předklinické aktivity TTT-3002 mohou naznačovat, že má potenciál stát se slibnou novou generací FLT3 TKI pro AML mutovaný FLT3.

FF-10101

FF-10101 je román selektivní a ireverzibilní FLT3 inhibitorů s činností proti FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842, a F691. FF-10101 kovalentně váže na cysteinu na 695 FLT3 kinázy a bylo prokázáno, že mají vysokou selektivitou a inhibiční aktivitu proti FLT3 kináz. To výrazně potlačuje růst 32D buňky s FLT3/ITD/D835Y-nebo FLT3/ITD/F691 L-exprimujících buněk a primárních buňkách AML s FLT3-ITD nebo FLT3-D835 mutace jak v in vitro a in vivo . Tyto důkazy prokázaly, že FF-10101 je slibný nový inhibitor FLT3 s aktivitami proti více mutacím FLT3 včetně mutací aktivační smyčky klinicky identifikovaných jako mutace rezistentní na quizartinib.

Překonání odporu k FLT3 inhibitorů

Mnohé studie prokázaly, že FLT3 inhibitorů mít příznivé klinické aktivity u pacientů s AML s FLT3/ITD, ale trvání odezvy zůstává krátký, protože rychlý rozvoj rezistence. Rezistence na inhibitory FLT3 byla přičítána vzniku nových mutací. Sekundární mutace FLT3 tyrosinkinázové domény (TKD) byla jednou z nových mutací u pacientů, kteří vykazovali rezistenci na inhibitory FLT3 . Konstitutivní aktivace kritických zbytků tyrosinu v mutantech FLT3 a následných signalizačních efektorech byla společným mechanismem rezistence FLT3 TKIs .

kombinace inhibitorů FLT3 s jinými látkami je hlavním pohonem v klinických studiích k překonání rezistence na současné TKI FLT3. Dayal úspěšně použil kolaborativní inhibitor FLT3, HSD 1169, aby působil proti buněčným liniím rezistentním na FLT3/ITD a sorafenib . V nedávné zprávě měl inhibitor PI3K-delta synergickou protinádorovou aktivitu s inhibitory FLT3 . Kromě toho může inhibitor autofagie TAK-165 indukovat smrt rakovinných buněk aktivací autofagie zprostředkované chaperonem pro zvýšení účinnosti terapií rakoviny . Integrací těchto nových inhibitorů v kombinaci s inhibitory FLT3 může být jejich účinnost v blízké budoucnosti dále zlepšena. Bispecifické protilátky, inhibitory imunitního kontrolního bodu A T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) jsou hlavními modalitami nové imunoterapie rakoviny . Bylo již prokázáno, že Crenolanib má synergickou aktivitu s CAR T buňkami cílenými na FLT3 . Je zajímavé zvážit integraci inhibitorů FLT3 do imunoterapie rakoviny pro zvýšení aktivit a minimalizaci rezistence.