D. Fysostigmin
Fysostigmin byl jedním z prvních agentů studována jako léčba pro kognitivní poruchy produkován cholinergní deficit u AD (Drachman a Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Physostigmin, přírodní alkaloid, je reverzibilní neselektivní inhibitor cholinesterázy, který je selektivnější pro AChE než butyrylcholinesteráza. Může být podáván perorálně a parenterálně s variabilní dávkovou odpovědí a úzkým terapeutickým oknem. Fysostigmin, když zaujatý orálně, vykazuje vysoké, ale variabilní biologická dostupnost s eliminačním poločasem 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton a Hurst, 1985; Johansson a Nordberg, 1993). Vzhledem k velmi krátkému poločasu bylo v počátečních studiích vyžadováno podávání každé 2 hodiny (Beller et al ., 1985; Stern et al., 1987). Dřívější zprávy se spoléhaly na intravenózní podání fyzostigminu (Christie et al., 1981; Davis a Mohs, 1982). Studie s perorálním způsobem podání (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike a kol., 1990) hlásil kognitivní vylepšení s tímto agentem. Několik z těchto pilotních studií nebylo kontrolováno; testovali malý počet subjektů a používali různé cesty podávání fyzostigimu a různé psychometrické nástroje. Přesto vyšetřovatelé důsledně prokázali kognitivní zlepšení v podskupině (30%) pacientů. Variabilita ve vstřebávání, látkovou výměnu, centrální nervový systém, penetrace, a plazmatické koncentrace, spolu s krátký half-life s obráceného U-tvar křivky závislosti odezvy bránily použití fysostigmin jako životaschopná volba v léčbě AD. Dlouhodobě působící fyzostigmin je však v současné době předmětem šetření a hlášené výsledky jsou povzbudivé. Konkrétně v 6týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii (Thal et al., 1996) s počáteční kohorta 1111 subjektů léčených přípravkem s řízeným uvolňováním fysostigmin, podmnožina (366) AD pacientů, vykazuje určité zlepšení v průběhu počáteční titrace dávky období, vstoupila do aktivní fáze a byli randomizováni do skupiny s placebem versus jejich „nejlepší dávku“ fysostigmin. Na konci 6. týdne období fysostigmin pacientů léčených skóroval vyšší než u placeba u pacientů léčených na ADAS (1.75 bodů) a CGIC (0.26 bodů) skóre. V týdnu 24, paralelní skupinová studie (Thal et al., 1999) s 475 pacienti randomizováni do tří skupin—placebo a řízené uvolnění fysostigmin na 30 nebo 36 mg denně—2,9-bod rozdíl v ADAS-Cog a 0,3-rozdíl bodů ve prospěch této látky oproti placebu byl zaznamenán. V obou studiích významný počet pacientů stáhl před dokončením studia, zatímco více než 40% uvedlo, nevolnost a zvracení, což vyvolává otázky o klinické užitečnosti tohoto léku. Hepatotoxicita nebo krevní dyskrazie se nevyskytly. Nedávno zveřejněné, 24-týdenní, placebem kontrolované studii u 204 pacientů léčených transdermální podání dvou různých dávek fysostigmin (30 a 60 mg) neprokázala žádný příznivý vliv (Moller et al., 1999).
Data, což naznačuje, že farmakologické manipulace noradrenergní systém může zlepšit poznání, vedly ve studiích zkoumajících možné roli α2-agonisté—např. klonidin nebo guanfacin—a α2-antagonista, yohimbin, v kognitivní procesy učení a paměti (Coull, 1994). V souladu s výše uvedeným, studie s fyzostigminem v kombinaci s modulátory noradrenergního systému jako klonidin (Davidson et al ., 1989), nebo selegiline (Marin et al., 1995) byly provedeny za účelem dosažení augmentace cholinergní i noradrenergní neurotransmise. Tyto studie prokázaly účinnost a bezpečnost kombinované léčby. Byly však příliš malé na to, aby poskytly jednoznačnou odpověď ohledně potenciální užitečnosti kombinované léčby. Účinnost výše uvedených léčebných postupů se stále zkoumá.