Middleton začal pracovat v doutníkovém podnikání své rodiny ve věku 16 let. Po absolvování Harvard Business School, vrátil se domů do práce v John Middleton Inc. kde ho jeho otec dosadil do představenstva společnosti. Pod Middleton, společnost koupila čtyři tabákové značky od R. J. Reynolds v roce 1987, transformovat společnost do hlavní zájem společnosti v potrubí tabákového průmyslu, a usnadňuje následný růst jeho balené-doutník podnikání.
v roce 2003 Middleton koupil všechny akcie rodinné společnosti od své matky a sester za zhruba 200 milionů dolarů. V roce 2007 Middleton prodal John Middleton Co. Altria, rodič Phillip Morris USA, za 2,9 miliardy dolarů. V roce 2015 následovaly soudní spory jeho sestry Anny Nupsonové, podporované jejich sestrou Lucií Hughesovou, zpochybňující deklarovaný majetek společnosti z roku 2003. Prostřednictvím prostředníka byl případ vyřešen za 22 milionů dolarů v únoru 2018. Následně Nupson podal 15. července 2020 žalobu na zanedbání povinné péče s USA. Okresní soud pro východní obvod Pensylvánie, vycházející z etického pochybení Schnadera Harrisona Segala & Lewise a právníka Bruce a. Rosenfielda, který ji zastupoval v žalobě proti jejímu bratrovi.
Middleton je prezidentem Bradford Holdings, mateřské společnosti, jejíž dceřiné společnosti zahrnovaly John Middleton Inc., Double Play Inc. (právnická osoba, která drží svůj podíl v Phillies) a McIntosh Inns.
Filadelfie PhilliesEdit
Middleton koupila 15% podíl v Phillies za 18 milionů dolarů v roce 1994. Od roku 1998 je každoročně zvolen předsedou Poradního výboru jejích partnerů.
Když Phillies‘ předseda David Montgomery vzal zdravotní dovolenou v roce 2014, Middleton předpokládá aktivnější roli, dohlíží na poli a výkonnosti podniku a zvýšení jeho podílu na 48 procent. V roce 2015 se Middleton stal veřejnou tváří vlastnické skupiny Phillies. Middleton se zavázal, že Phillies se bude více soustředit na analytiku, což ovlivnilo najímání Andyho Macphaila jako prezidenta, a Matt Klentak jako generální ředitel.
V listopadu 2016 MLB setkání majitelů, Middleton byl zvolen Phillies‘ řídící osoba do třiceti klubů, což mu hlavní osoba odpovědná kancelář komisaře pro Phillies‘ operací a dodržování MLB pravidla.