kličkových Diuretik u Akutního poškození Ledvin Prevenci, Terapii a Stratifikaci Rizika

Abstrakt

Pozadí: Kličková diuretika (LD) jsou široce používané v urgentní a intenzivní medicíny. Shrnutí: látky zvyšují clearance elektrolytů a vody; umožňují nám tedy kontrolovat hypervolemii a předcházet pacientům plicnímu edému. LD se také často používají u pacientů s akutním snížením rychlosti glomerulární filtrace, jmenovitě akutním poškozením ledvin (AKI). Objemová deplece však může být spojena se sníženou renální perfuzí a možná pomalejší restitucí nebo dokonce zhoršením dysfunkce ledvin. Několik studií na preventivní nebo terapeutické účinnosti LD byly zveřejněny od začátku roku 1970. Naše recenze článek je určen shrnout nejdůležitější odkazy týkající se tohoto tématu. Dále diskutujeme o diagnostické hodnotě takzvaného furosemidového zátěžového testu. V současné době dostupné údaje naznačují, že LD může působit příznivě, pokud je udržována euvolemie (odpovídající hydratace). Klíčové masáže: LD nejsou prospěšné pro léčbu AKI, pokud jsou brány v úvahu cílové parametry související s ledvinami. V určitých situacích může být prevence AKI s LD spojena s příznivými výsledky, pokud je zachována euvolemie. LD může pomoci identifikovat subjekty AKI s vyšším rizikem progrese AKI, ale je třeba určit přesné klinické důsledky.

© 2019 autoři zveřejnili s. Karger AG, Basel

Úvod

akutní poškození ledvin (AKI) ovlivňuje rostoucí počet pacientů po celém světě. V kontinentální Evropě se odhadovalo, že přibližně u 15% všech subjektů léčených v nemocnicích dochází v průběhu onemocnění k akutnímu poklesu funkce ledvin . Zvláště vysoká míra výskytu se vyskytuje na JIP a prognóza zůstává špatná. AKI byl identifikován jako nezávislý rizikový faktor úmrtnosti u pacientů podstupujících intenzivní péči . Léčba AKI se zaměřuje na zamezení dalšího poškození orgánů, ale ve většině situací chybí specifická opatření.

Kličková diuretika (LD) – například, furosemid – jsou používány intenzivně v urgentní a intenzivní medicíny, protože nabízejí možnost eliminuje velké množství elektrolytů a vody, tak dlouho, jak ledviny jsou schopné filtrátu. Proto může být hyperhydratace kontrolována. Snížená glomerulární filtrace však charakterizuje AKI různých etiologií. I když LD jsou často použity v případě retence tekutin výsledky poruchou funkce ledvin, zůstává diskutabilní, zda renální prognózu per se může být zlepšena tím, drogy, nebo ne. Teoreticky LD zvyšuje tubulární tok filtrátu a tím snižuje tubulární obstrukci. Kromě toho inhibicí zpětného vychytávání tubulárních elektrolytů snižují medulární čistou spotřebu kyslíku. Nakonec bylo hlášeno, že léky dokonce modulují přežití tubulárních buněk příznivým způsobem . Na druhé straně má podávání LD za následek depleci objemu a případně renální hypoperfuzi. Funkce ledvin se může ještě dále snižovat.

v minulosti několik studií zkoumalo použití LD pro prevenci a terapii AKI. Cílem našeho recenzního článku je diskutovat o nejdůležitějších vyšetřováních souvisejících s tímto tématem. Je rozdělen do čtyř částí. První část pojednává o farmakodynamických aspektech, druhá a třetí část shrnují systematické údaje o LD v prevenci a terapii AKI a poslední část je věnována tzv. Než budeme pokračovat, je třeba zmínit, že studie o prevenci AKI nebo AKI terapii pomocí LD lze porovnávat pouze omezeně. Naše chápání AKI patofyziologie a výsledků se v průběhu času významně změnilo; totéž platí pro přesnou definici syndromu. Například od roku 2004 byly navrženy nejméně čtyři definice AKI: puška a kritéria AKIN, kritéria Waikar a Bonventre a definice KDIGO zveřejněná v roce 2012 . Dřívější koncepty-například, jak publikoval Hou et al. v roce 1983-dva parametry: výchozí hodnota kreatininu a jeho relativní nárůst v průběhu času. Byly také vyvinuty další definice. Zejména starší vyšetřování, zveřejněná před polovinou roku 2000, by tedy měla být vždy hodnocena kritickým způsobem.

Farmakodynamika LD

LD jsou léky s vysokou vazbou na plazmatické proteiny, nejdůležitější závazné partner je albumin . Situace s nižší dostupností albuminu tedy mohou snížit účinnost léčby LD. Poté, co byl vylučován do proximálního tubulu, LD snižují aktivitu sodno-draselný-sodný kotransportéru, nachází se v apikální membrány tubulární epiteliální buňky v tlusté vzestupné henleovy kličky . Pokud se glomerulární filtrace zastaví, LD jsou zcela neúčinné, což vysvětluje, proč pacienti s anurií nemají z těchto látek vůbec prospěch. LD působí z luminálního místa reverzibilním způsobem. Funkce kotransportu kriticky závisí na dostupnosti substrátu dodávajícího energii, jmenovitě adenosintrifosfátu. Čistá spotřeba kyslíku v ledvinách se tak snižuje. Snížená reabsorpce iontů má za následek zvýšený průtok tubulárního filtrátu, následovaný zvýšenou vůlí objemu. Teoreticky jsou oba účinky, snížené využití adenosintrifosfátu a zvýšený tubulární průtok, prospěšné v situacích, kdy je ohrožena funkce nebo dokonce struktura ledvin. Furosemid) – potenciálně výhodný při vývoji plicního edému – je venodilatace, následovaná sníženým průtokem krve do srdce.

kromě jejich podstatných účinků na renální elektrolyt a clearance vody bylo prokázáno, že LD moduluje přežití buněk a ovlivňuje angiogenní rovnováhu. V experimentální studii Aravindan et al. navrhované antiapoptotické účinky LD v krysím modelu ischemicko-reperfuzního poškození. Dříve stejná skupina prokázala útlum ischemicko-reperfuzního poškození indukovaného potlačení genů souvisejících s angiogenezí LD . Nakonec studie provedená na izolovaných ledvinách potkanů ukázala ochranné účinky LD na segment S3 (určitý tubulární úsek) .

důvodem pro podávání LD ve vyvíjejícím se nebo zavedeném AKI je zvýšení tubulárního toku filtrátu a snížení čisté spotřeby živin a tím i spotřeby kyslíku. Na druhé straně může deplece objemu vyvolaná LD potenciálně vyvolat nebo zhoršit renální hypoperfuzi a udržovat AKI.

prevence AKI

v metaanalýze zveřejněné v roce 2010 Ho a Power přezkoumaly několik studií, které zkoumaly preventivní nebo terapeutickou roli LD v AKI. Ačkoli autoři dospěli k závěru, že léky s největší pravděpodobností nezlepšují funkci ledvin (nebo mortalitu) přímým způsobem, některé studie budou stručně nastíněny. Obecně jsme se zajímali o studie, které srovnávaly terapii LD bez diuretického zásahu.

Solomon et al. hodnocené subjekty s chronickým onemocněním ledvin (CKD) (průměrná ± SD koncentrace kreatininu v séru 186 ± 53 µmol/L) podstupující srdeční angiografii. Pacienti buď dostávali fyziologický roztok samotný nebo fyziologický roztok v kombinaci s LD nebo mannitolem. Největší pokles funkce ledvin byl pozorován při podávání fyziologického roztoku a LD v kombinaci. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Hager et al. porovnávala kontinuální infuzi furosemidu bez podání LD u pacientů po operaci a nezjistila žádné rozdíly ve snížení rychlosti glomerulární filtrace mezi oběma skupinami. Hypokalémie se však vyskytovala častěji v léčené skupině.

v roce 2000, Lassnigg et al. hlášené výsledky pacientů s plánovanou srdeční operací, kteří dostávali buď izotonický chlorid sodný nebo dopamin (2 µg / kg / min) nebo furosemid (0, 5 µg/kg/min). Hladiny kreatininu po operaci vykázaly nejvyšší nárůst ve skupině LD. Konečně, Mahesh a kol. zkoumány post-operace srdce u pacientů na vyšší riziko AKI (předoperační kreatininu <130 µmol/L), kteří obdrželi furosemid (4 mg/kg) nebo fyziologický roztok (2 mL/h) až do 12 hodin po operaci. I když byl výdej moči v léčené skupině významně vyšší, incidence renální dysfunkce se významně nelišila. Podle těchto studií nebylo podávání LD v žádném případě spojeno s žádným snížením rizika AKI.

některé novější studie, které byly také zmíněny v nedávném článku Bove na al. , bude také řešeno. Dussol et al. hodnocen výskyt kontrastem indukované nefropatie (CIN) u CKD subjektů (průměrný sérový kreatinin 201 ± 81 µmol/L) podstupujících preventivní péče s perorálním nebo i.v. fyziologický roztok (± teofylin nebo furosemid). CIN došlo na srovnatelné sazby v příslušných skupinách, což naznačuje, že BYCH byl schopen zlepšení renální prognózy po podání kontrastní látky. Další studie související s CIN porovnávala i. v. samotnou hydrataci s hydratací plus LD (jednorázová injekce 20 mg). Léčba byla zahájena po koronární angiografii / angioplastice. Skupina LD vykazovala nižší postchirurgické zvýšení sérového kreatininu, což svědčí o ochranných účincích další terapie LD . Studie MYTHOS potvrdila příznivé účinky LD u subjektů užívajících kontrastní médium. CKD u pacientů byla infuze s fyziologickým roztokem samotným nebo byli léčeni fyziologickým roztokem a furosemid (0,5 mg/kg bolus furosemidu s odpovídající hydratace; FMH skupiny); o 4,6% v FMH skupiny, oproti 18% v kontrolní skupině, vyvinutý CIN (p = 0.005). Konečně, cílem AKIGUARD (Akutní poškození Ledvin Střežení Zařízení) studie bylo porovnat CIN je incidence mezi CKD léčených subjektů s hydrogenuhličitan sodný/izotonickým fyziologickým roztokem/N-acetylcysteinu/vitamin C (BS-NAC) v porovnání s 250 mL fyziologického roztoku jako bolus, následovaný 0,5 mg/kg furosemidu i.v. bolus (uzavřeno hydrataci skupiny ) . Incidence CIN byla 7% (MHG) oproti 25% (skupina BS-NAC) (p = 0, 01).

zejména poslední dvě studie naznačují slibný koncept v cin: uzavřená hydratace. Nedávno Putzu et al. publikoval metaanalýzu, do které byly zahrnuty čtyři studie. Dva z nich byly diskutovány výše. Autoři dospěli k závěru, že kombinované podávání tekutin a LD může v budoucnu potenciálně sloužit jako strategie prevence CIN. V komentáři na Putzu je článek publikovaný v roce 2017, Bartorelli a Marenzi zdůraznil skutečnost, že objem musí být použity ve velmi vyvážené nebo uzavřeno způsobem, pokud BYCH měl působit protektivně. To může být dosaženo pomocí zařízení, jako je například RenalGuard® Systém, automatizovaný kapaliny-vstřikovací stroj, který trvale vyhodnocuje moči a přizpůsobuje objem infuze proto v zájmu zachování euvolemia. Tři další studie potvrdily účinnost systému RenalGuard® a byla zahájena randomizovaná kontrolovaná studie .

Tento oddíl může být uzavřen s následujícím závěrem. Z hlediska prevence AKI, LD může působit protektivně v určitých situacích (podání kontrastní látky) tak dlouho, jak léky nemají výrazně snížení intravaskulárního objemu a tedy perfuzi ledvin. Uzavřeno hydratace je s největší pravděpodobností spojena se zvýšenou tubulární tok filtrátu bez celé tělo hypovolémii a bez renální malperfusion. Před tím, než lze obecně doporučit koncept „diurézy při zachování euvolemie“ (uzavřená hydratace), jsou však nutné další randomizované studie .

AKI Therapy

tato část začíná diskusí o několika studiích, které byly částečně zmíněny Ho a Power v roce 2010 . Velmi časná studie (od roku 1973) byla provedena na 105 pacientech trpících zavedenou AKI . Ačkoli nějak dráždivé ve srovnání s obvyklými dávkami aplikovanými dnes, subjekty dostávaly denní injekce 2 g furosemidu. Tato léčba zlepšila diurézu a tím zkrátila trvání oligurie. Kromě toho byl průměrný počet dialýz v léčené skupině nižší. Autoři dospěli k závěru, že vysoké dávky léku mohou potenciálně působit příznivě. V následujícím roce, Ganeval a kolegy komentoval studii a diskutovali několik omezení, především nedostatek podrobných informací o kontrolních a experimentálních skupin.

In 1976, Kleinknecht et al. hlášeno o použití furosemidu u 33 subjektů se zavedenou OLIGURICKOU AKI. Lék byl podáván každé 4 hodiny a dávka se pohybovala od 1,5 do 6,0 mg / kg. Autoři nenašli žádné rozdíly v parametrech renálního výsledku ve srovnání s kontrolní skupinou stejné velikosti. V prospektivní, placebem kontrolované studii, Shilliday et al. hodnotil následující protokol u 92 pacientů s AKI: dopamin + mannitol + buď Furosemid nebo torasemid nebo placebo. Diuretika byla aplikována v dávce 3 mg / kg. I když LD-ošetřené předměty, ukázal, vyšší produkce moči a nonoliguric pacienti měli nižší riziko mortality, celkové výsledky se nelišily mezi LD-léčit a LD-naivních jedinců. Nižší mortalita u neoligurických subjektů s největší pravděpodobností vyplynula z nižší celkové morbidity v této konkrétní skupině. Prospektivní, placebem kontrolovaná studie publikovaná v roce 2009 srovnávala furosemid (0, 5 mg / kg / h) S kontinuální infuzí fyziologického roztoku u pacientů po dokončení kontinuální venovenózní hemofiltrace na JIP. Subjekty v léčené skupině vykazovaly vyšší objemy moči a vyšší vylučování sodíku močí, ale nelišily se, pokud jde o parametry renálního výsledku. V poslední době, Bove et al. rozsáhle přezkoumal údaje o preventivním a terapeutickém podávání LD, ale důraz byl kladen na intermitentní versus kontinuální podávání léku (Tabulka 1).

celkově vzato, data jsou zatím k dispozici od kontrolované studie nepodporují myšlenku LD jako spolehlivé AKI therapeutics.

Furosemidový zátěžový Test

FST byl navržen k odhadu rizika progrese AKI. Jak zdůraznil Chawla et al. , otázka “ kdy by měla být zahájena renální substituční terapie (RRT)?“byla identifikována jako jedna z nejdůležitějších otázek souvisejících s AKI v každodenní klinické medicíně. V článku publikovaném v roce 2013, autoři uvádí na dvou kohort, s prvním (n = 23) analyzovány v retrospektivní způsob a druhý (n = 54) prospektivně analyzovali. Všichni účastníci byli kriticky nemocní a trpěli časným AKI. Subjekty dostávaly furosemid jednou (1 nebo 1, 5 mg / kg )a primárním cílovým parametrem byl vývoj AKI ve stadiu 3 AKIN. Mezní hodnotou pro predikci AKIN fáze 3 byl výdej moči <100 mL / h během následujících 2 hodin po podání LD .

v recenzním článku publikovaném v roce 2016 bylo zdůrazněno, že subjekty podstupující FST musí být euvolemické, aby byla zaručena jeho bezpečnost a platnost . Každá ztráta čistého objemu by měla být nahrazena. V nedávno publikované retrospektivní analýze, Matsuura et al. analyzoval v kombinaci prognostickou hodnotu furosemide bolus (v různých dávkách) a plazmové neutrofilů katepsiny-associated lipocalin (NGAL). Byly zahrnuty pouze subjekty s odpovědí na furosemid a bez kontinuální infuze LD. Pacienti s AKI ve stadiu AKIN 3 byli také vyloučeni. Pouze 1 subjekt s plazmatickou hladinou NGAL <142 ng / mL postoupil do podobného stupně 3. V těchto jednotlivců s plazmatické hladiny NGAL >142 ng/mL, furosemid reakce byla spojena s AUC 0,84 pro AKI progrese. Byl učiněn závěr, že diagnostická hodnota FST by mohla být zlepšena současnou stratifikací biomarkerů.

v poslední době Lumlertgul et al. prospektivně porovnávaly brzy (hodin 0-6) s pozdní zahájení RRT v FST-responzivních pacientů, ale že se nepodařilo prokázat rozdíly v 28-denní mortalita, rovnováhu tekutin v den 7, a přetrvávající RRT závislost na den 28. Ve velmi nedávné studii Udomkarnjananun et al. vyhodnotila diagnostickou hodnotu FST u příjemců transplantace ledvin. Test umožnil identifikovat subjekty se zvýšeným rizikem zpožděné funkce štěpu (87,5% citlivost, 82,9% specificita a 82,5% přesnost) (tabulka 1).

dohromady se ukázalo, že FST je užitečným nástrojem pro identifikaci subjektů AKI s vyšším rizikem progrese onemocnění. Je třeba vyhodnotit, jaké terapeutické důsledky z toho mohou vyplynout, zejména u kriticky nemocných pacientů na JIP. Obrázek 1 shrnuje přístup k pacientům, kteří mají podstoupit FST, včetně doporučení pro dávkování. Zdůrazňuje skutečnost, že dávkování závisí na tom, zda byl pacient dříve léčen LD.

závěry a doporučení

pokud jde o aktuálně dostupné údaje z klinických studií, lze vyvodit tři závěry:

Zveřejnění Prohlášení

autoři prohlašují, žádné střety zájmů.

Author Contacts

Článek / Podrobnosti o Publikaci

Open Access License / Dávkování Léku / Disclaimer

Tento článek je licencován pod Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Mezinárodní License (CC BY-NC-ND). Použití a distribuce pro komerční účely, jakož i jakákoli distribuce upraveného materiálu vyžaduje písemné povolení. Dávkování léku: autoři a vydavatel vyvíjel veškeré úsilí, aby zajistila, že výběr léku a dávkování uvedené v tomto textu jsou v souladu s aktuální doporučení a praxi v době publikace. Nicméně, s ohledem na probíhající výzkum, změny v nařízení vlády, a neustálý tok informací, které se týkají farmakoterapie a lékové reakce, čtenář se vyzývá, aby podívejte se na příbalovém letáku u každého léku pro případné změny v označení a dávkování a přidal varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nový a/nebo zřídka používaný lék. Disclaimer: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou pouze názory jednotlivých autorů a přispěvatelů, a nikoli vydavatelé a redakce(s). Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, schválením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinností, kvalitou nebo bezpečností. Vydavatel a editor(s) se zříkají odpovědnosti za případné zranění osob nebo majetku vyplývající z jakékoliv nápady, metody, pokyny nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamy.