Kolchicin v Perikarditida

Středomořské dědictví z doby Před Kristem (před naším LETOPOČTEM) oživil v 21. století našeho letopočtu

Středomoří je kolébkou světové civilizace od prvního osídlení v Jerichu v 9000 před naším LETOPOČTEM. Známý v angličtině a románských jazycích jako moře „mezi zeměmi“, Středomoří jde a má mnoho jmen: Naše Moře, pro Římany, Bílé Moře (Cheers) pro Turky, Velké Moře (Yam Gadol) pro Židy, Uprostřed Moře (Mittelmeer) pro Němce a více pochybovačně Velké Zelené pro starověké Egypťany. David Abulafia.

Jako 30. výročí první perikarditida pacientů léčených kolchicinem je na nás,1 tento článek je hold těm, kteří se podíleli na jeho úspěchu. Je pozoruhodné, že od počátku let, myšlenka použití kolchicin pro léčbu perikarditida se objevily ve Středomoří, a drtivá většina výzkumu došlo tam, dokud kolchicin byl uznán jako doplněk léčby pro akutní a rekurentní perikarditida. Ve skutečnosti jsou kolchicin a Středomoří neoddělitelné.

rostlinné zdroje kolchicin, Podzimní krokus (Colchicum autumnale, také známý jako louka šafrán‘), byl popsán pro léčbu revmatismu a otok v Ebers Papyrus (cca 1500 PŘ. n. l.), Egyptský lékařský text (Obrázek 1A).2 extrakt z C. autumnale byl také používán starými Řeky před více než 2000 lety.3 extrakt Colchicum byl poprvé popsán jako léčba dny Pedanius Dioscorides, významný řecký lékař, farmakolog a botanik v De Materia Medica (50-70 NL) (obrázek 1B a C). Kolchicin byl poprvé izolován jako aktivní alkaloid Colchicum v roce 1820 francouzský chemici Pierre-Joseph Pelletier a Joseph Bieanimé Caventou,4, také známý pro svou práci na chinin. Farmakokinetika a mechanismy účinku kolchicinu jsou popsány jinde a jsou nad rámec tohoto přezkumu.5

první indikace kolchicinu u srdečních poruch byla hlášena u recidivující perikarditidy v roce 1987 v modernistických pavilonech Nemocnice de Sant Pau v Barceloně.1 následně barcelonský tým zahrnoval více pacientů postižených recidivující perikarditidou a představil své údaje v Jeruzalémě v roce 1989 na prvním mezinárodním sympoziu o srdečním selhání.6,7 Další, Izraele a Francie provádí další otevřené prospektivní kohortní studie s kolchicin u pacientů s recidivující a akutní perikarditida, potvrzení prvních údaje o bezpečnosti a účinnosti,8-11 a v roce 1998 první desetiletí zkušeností s kolchicinem byly hlášeny.12

Nicméně, to nebylo až do počátku 21. století, že Massimo Imazio v Itálii a Yehuda Adler v Izraeli plně prokázala hodnotu kolchicin akutní a rekurentní perikarditida v sérii dobře-navržen tak, prospektivních randomizovaných klinických studiích (Rct) (Obrázek 2).13-19 nyní existují přesvědčivé důkazy, že kolchicin je užitečným doplňkem současné terapie pro léčbu a prevenci perikarditidy. Tento přehled sleduje historické vrcholy, od malých raných kohort po RCT a metaanalýzy,a končí doporučeními pokynů.

raná léta: prospektivní otevřené kohorty (1987-2005)

použití kolchicinu pro akutní perikarditidu poprvé navrhl Rodriguez de la Serna et al. v Barceloně v roce 1987 na základě jeho účinnosti při prevenci polyserositidy u pacientů s familiární středomořskou horečkou.1 hlásil u tří pacientů, kteří měli rekurentní perikarditidu (dva idiopatické a jeden se systémovým lupus erythematodes), navzdory adekvátní léčbě kortikosteroidy. Všichni byli léčeni kolchicinem (1 mg / den) se zužováním kortikosteroidů po dobu 2 měsíců. Během sledovaného období 15-35 měsíců nedošlo k relapsům.

recidivující perikarditida

v roce 1990, Guindo et al. od stejné instituce, uvádí otevřené prospektivní studie devíti pacientů s rekurentní perikarditida, kteří byli léčeni kolchicinem (1 mg/den), aby se zabránilo opakování. Po průměrném sledování 24,3 měsíce nedošlo u žádného pacienta k recidivě. Všichni pacienti utrpěli nejméně tři relapsy navzdory léčbě kyselinou acetylsalicylovou, indomethacinem, prednisonem nebo kombinací. V této studii autoři spekulovali, že akce kolchicin zabránit opakování jednou světlice-up útok byl řízen steroid, umožňující odstoupení steroidů po krátkém období léčby.6

o Čtyři roky později, dva single-centrum otevřené kohorty byly zveřejněny potvrdit použití kolchicinu k léčbě rekurentní perikarditida. V Izraeli Adler et al. hlášeno u osmi pacientů s rekurentní perikarditidou a bylo zjištěno, že při zastavení kolchicinu došlo k vzplanutí perikarditidy.8 omezením této studie bylo krátké sledování pouze 3 měsíce. Ve Francii, také v roce 1994, Millaire et al. před zahájením léčby kortikosteroidy byla posouzena užitečnost kolchicinu u rekurentní perikarditidy.9 kolchicin byl podáván v úvodní dávce 3 mg a udržovací dávce 1 mg denně (průměrně 7,7 měsíce). Během průměrného sledování 37 pacientů nedošlo k recidivě u 74% pacientů.4 měsíce a tolerance byla dobrá s výjimkou dvou případů průjmu.

V roce 2005, pan-Středomořské studii multi-centrum-případ analýza zkoumající účinnost kolchicinu při prevenci následných recidiv perikarditida, a řešit hypotézu, že pre-léčba kortikosteroidy může zmírnit příznivý účinek kolchicinu. Autoři zjistili, že pouze 18% pacientů mělo relapsy při léčbě kolchicinem a 30% po jeho přerušení. Dospěli k závěru, že léčba kolchicinem je vysoce účinná při prevenci recidivující perikarditidy; zatímco předběžná léčba kortikosteroidy zhoršila a prodloužila průběh recidivující perikarditidy.20

Akutní perikarditida

V roce 1991 ve Francii, Millaire a Durlaux10 zkoumali účinnost kolchicin pro první epizodu akutní perikarditida (n = 19). Kolchicin účinně kontroloval akutní fázi perikarditidy téměř ve všech případech. Pouze dva relapsy byly zaznamenány v průměrném období sledování 5 měsíců (rozmezí 1-12 měsíců), jeden z důvodu přerušení léčby po 8 dnech a druhý z důvodu nesouladu. Dále Adler et al. hlášena užitečnost kolchicinu pro léčbu velkých perikardiálních výpotků jako komplikací idiopatické perikarditidy u dvou pacientů.11 odpověď byla okamžitá a dramatická v obou případech, s vymizením perikardiálního výpotku na echokardiografii.

randomizované klinické studie (2005-14)

rekurentní perikarditida

tři RCT, všechny vedené Imazio, byly dosud publikovány. Studie CORE (kolchicin pro recidivující perikarditidu) v 2005,13 studie CORP (kolchicin pro recidivující perikarditidu) v roce 2011;14 a CORP-2 (účinnost a bezpečnost přípravku kolchicin pro léčbu více opakování perikarditida) soud v 201415 zkoumala bezpečnost a účinnost kolchicinu jako doplněk konvenční terapie pro opakující se zánět osrdečníku. Tyto studie zahrnovaly 84, 120 a 240 pacientů, kteří byli přijati do italských Center. Tři studie za předpokladu, robustní a konzistentní výsledky, což naznačuje, že kolchicin přidány do konvenční anti-pobuřující léčby významně snížena rychlost následné recidivy perikarditida se u pacientů s první, ale také následné recidivy.

V nejnovější a největší CORP-2 hodnocení, podíl pacientů s rekurentní perikarditida bylo 26 (21.6%) 120 v kolchicin skupiny a 51 (42.5%) 120 ve skupině s placebem (relativní riziko 0.49; 95% CI 0.24–0.65; P = 0.0009; počet potřebných k léčbě, 5).15 společně tato zjištění naznačují, že kolchicin by měl být považován za léčbu první linie rekurentní perikarditidy bez kontraindikací iu pacientů s více recidivami.

V prvních dvou studiích, kolchicin dávka 1,0 až 2,0 mg na 1. den, následovaná udržovací dávkou 0,5–1,0 mg/den, po dobu 6 měsíců; v CORP-2 trial, autoři odstranili nasycovací dávky a představil hmotnosti-upravené dávce 0,5 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců u pacientů s hmotností > 70 kg nebo 0.5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností ≤70 kg ke zlepšení poddajnosti pacientů.13-15

akutní perikarditida

dva RCT, všechny vedené Imaziem, byly dosud publikovány. The COPE (Kolchicin pro akutní PEricardtis) Soud v 200516 a ICAP (Šetření na Kolchicin pro Akutní Perikarditida) soud v 201317 zaměřené na ověření bezpečnosti a účinnosti kolchicin jako doplněk konvenční terapie pro první epizodu akutní perikarditida. Tyto studie zahrnovaly 120 a 240 pacientů, kteří byli přijati do italských Center. Podobně jako údaje hlášené u rekurentní perikarditidy, obě studie ukázaly, že kolchicin, když byl přidán k konvenční protizánětlivé terapii, významně snížil rychlost nepřetržité nebo rekurentní perikarditidy u pacientů s akutní perikarditidou.

autoři dále dospěl k závěru, že léčba kortikosteroidy uvedeny v indexu útok může pro opakování.

V největší, nejvíce nedávné ICAP soudu, podíl pacientů s nepřetržitým nebo opakující se zánět osrdečníku bylo 20 (16.7%) v kolchicin skupina a 45 (37.5%) ve skupině s placebem (relativní riziko, 0.56; 95% CI, 0, 30–0, 72; P < 0, 001; počet potřebný k léčbě, 4).17

V ICAP soudu, nasycovací dávka nebyla dána, a dávkování se upraví podle hmotnosti (0,5 mg dvakrát denně po dobu 3 měsíců u pacientů s hmotností >70 kg nebo 0,5 mg jednou denně u pacientů s hmotností ≤70 kg) s cílem zlepšit compliance pacienta. Autoři zjistili, že pacienti měli podobné vedlejší účinky ve skupinách s kolchicinem a placebem, což podporuje použití udržovací dávky upravené o hmotnosti bez jakékoli nasycovací dávky.17

Post-pericardiotomy syndrom

Post-pericardiotomy syndrom (PPS) je nepříjemné komplikace srdeční chirurgie, vyskytující se v 10-45% případů. V této souvislosti vyhodnotily použití kolchicinu tři RCT. Finkelstestein et al. zahrnuto 163 pacientů, kteří podstoupili operaci srdce ve dvou centrech v izraelského.21 třetí pooperační den byli všichni pacienti náhodně přiděleni k podávání kolchicinu (1, 5 mg / den) nebo placeba po dobu 1 měsíce. Tato studie byla omezená, protože 53 pacientů bylo vyloučeno z důvodu pooperačních komplikací, nedodržení nebo gastrointestinálních vedlejších účinků léčby. Ze 111 pacientů, kteří dokončili studii, PPS byla diagnostikována v 5/47 případech (10.6%) v kolchicin skupiny a 14/64 (21.9%) v placebo skupině, nedosahující statistické významnosti.21

Imazio et al. opět provedeny dvě velké Rct tuto otázku vyřešit, COPPS (Kolchicin pro Prevenci Post-pericardiotomy Syndrom)18 a COPPS-2 trials19 zveřejněna v roce 2010 a 2014, respektive, k testování účinnosti a bezpečnosti kolchicin pro primární prevenci PPS. Do obou studií bylo zařazeno 360 pacientů na více italských místech. V COPPS, kolchicin bylo zahájeno na třetí pooperační den a výrazně snižuje výskyt PPS na 12 měsíců ve srovnání s placebem (8.9 vs. 21.1%, respektive; P = 0.002; počet potřebný k léčbě, 8), bez významných vedlejších účinků.18

u COPPS-2 byl kolchicin zahájen 48-72 hodin před operací a pokračoval 1 měsíc po operaci. Primární koncový bod PPS došlo u 35 pacientů (19.4%) přidělen k kolchicin a v 53 (29.4%) přiřazena do skupiny s placebem (absolutní rozdíl, 10.0%; 95% CI 1.1–18.7%; počet potřebných k léčbě, 10). Nicméně, tam byly žádné významné rozdíly mezi kolchicin a placebo skupiny pro sekundární koncové body pooperační fibrilace síní (33.9% vs. 41.7%) nebo pooperační perikardiální / pleurální výpotek (57,2% oproti 58,9%). Nežádoucí obavy o bezpečnost v této studii se zvýšeným rizikem gastrointestinálních nežádoucích účinků snížily potenciální přínosy kolchicinu v tomto prostředí, protože kolchicin snížil míru pooperační AF u těch, kteří tolerovali lék.19

co říkají metaanalýzy?

od prosince 2016 bylo v PubMed nalezeno 14 metaanalýz nebo systematických přehledů pod „kolchicinem“ a „perikarditidou“. Většina nedávných metaanalýz zahrnuje stejné studie a výsledky jsou překrývající. Ve zkratce, autoři k závěru, že kolchicin snižuje recidivy u pacientů s akutní a rekurentní perikarditida, stejně jako příznak u pacientů s perikarditidou s mírným zvýšením nežádoucích účinků, které jsou jen zřídka závažné. Existuje trend směrem k nižší míře výskytu komplikací, jako je srdeční tamponáda a konstriktivní perikarditida. Vzhledem k silné klinické účinnosti a vysoké míře recidivy při standardní léčbě samotné je kolchicin silně považován za primární terapeutické činidlo u pacientů s akutní perikarditidou bez kontraindikací.22tabulka 1 ukazuje riziko relapsu s kolchicinem a bez něj, převzaté z databáze systematických recenzí Cochrane.23

Co směrnice říká?

2015 Evropské Kardiologické Společnosti (ESC) pokyny pro diagnostiku a řízení perikardiální nemoci dal kolchicin a 1A doporučení pro akutní a rekurentní perikarditida jako první linie doplněk na kyselinu acetylsalicylovou/Nsaid.24 doporučená délka trvání léčby je 6 měsíců v opakující a 3 měsíce v akutní perikarditida, s dávkování upravit podle tělesné hmotnosti (0,5 mg jednou denně u pacientů ≤70 kg a 0,5 mg dvakrát denně u pacientů <70 kg).24 v doporučeních pro léčbu a prevenci PPS dostal kolchicin indikaci IIaA: 0, 5 mg jednou denně u pacientů ≤70 kg a 0, 5 mg dvakrát denně u pacientů <70 kg) bez úvodní dávky pro prevenci PPS, pokud neexistují žádné kontraindikace a je tolerován. Preventivní podávání kolchicinu se doporučuje po dobu 1 měsíce.24

V závěru, během posledních tří desetiletí, cesta kolchicin pro léčbu perikardiální nemocí byl dlouhý a úspěšný, dosažení vrcholu indikace v klinické pokyny a reálném světě použití v každodenní klinické praxi. Kolchicin byl skutečně jediným novým začleněním do terapeutického výzbroje pro perikardiální onemocnění, která vstoupila do klinické sféry během posledních tří desetiletí. Další otázky týkající se dlouhodobého použití kolchicinu pacientům léčeným kortikosteroidy a roli kolchicin s a bez přídavku aspirin nebo nesteroidní antirevmatika v léčbě akutní perikarditidy a prevence recidiv je třeba ještě dále vysvětlen.

střet zájmů: žádný nebyl vyhlášen.