Mepron

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Atovachonu je chinon antimikrobiální léčiva .

Farmakodynamika

Vztah Mezi Plazmatické Koncentrace Atovachonu A Klinický Výsledek

Ve srovnávací klinické studii, HIV/AIDS osob dostalo atovachonu tablety 750 mg 3 timesdaily nebo TMP-SMX pro léčbu mírné až středně těžké PCP za 21 dní ; vztah mezi plazmatickými koncentracemi atovachonu a úspěšnou léčbou od 113 z těchto subjektů, u nichž byly k dispozici jak koncentrace léčiva v ustáleném stavu, tak i outcomedata, je uveden v tabulce 6.

Tabulka 6. Vztah mezi plazmatickými koncentracemi Atovachonu a úspěšným výsledkem léčby

plazmatické koncentrace Atovachonu v ustáleném stavu (mcg / mL)	úspěšná léčba ne. úspěchů / ne. ve Skupině (%)
0 k <5	0/6 (0%)
5 k <10	18/26 (69%)
10 k <15	30/38 (79%)
15 k <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
Úspěšný výsledek léčby byl definován jako zlepšení v klinických a respirační opatření přetrvávající alespoň 4 týdnů po ukončení terapie. Zlepšení klinických a respiračních opatření bylo hodnoceno pomocí souboru parametrů, které zahrnovaly orální tělesnou teplotu, respirační frekvenci a skóre závažnosti kašle, dušnosti a bolesti/těsnosti na hrudi.

Srdeční Účinky

efekt MEPRON perorální suspenze na QT interval není známo u lidí.

Farmakokinetika

Plazmatické koncentrace atovachonu nezvyšují úměrně s dávkou následující ascendingrepeat-podání MEPRON perorální suspenze u zdravých jedinců. Pokud byla mepronorální suspenze podávána s jídlem v dávkovacích režimech 500 mg jednou denně, 750 mg jednou denně a 1 000 mg jednou denně, byly průměrné koncentrace atovachonu v rovnovážném stavu v plazmě 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 a 13,5 ± 5,1 mcg/ml. Odpovídající průměrné (±SD) koncentrace Cmax byly 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 a 16,8 ± 6,4 mcg / ml.

absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Průměrná (±SD)absolutní biologická dostupnost atovachonu z 750 mg dávky MEPRON ústní suspensionadministered pod fed podmínky v 9 nakažených virem HIV-1 (CD4 >100 buněk/mm3) dobrovolníci was47% ± 15%.

účinek jídla

podávání přípravku mepron perorální suspenze s jídlem zvyšuje atovakvonebiodostupnost. Šestnáct zdravých jedinců dostalo jednorázovou dávku 750 mg přípravku mepron oralsuspenze po nočním půstu a po jídle (23 g tuku: 610 kCal). Průměrná AUC (±SD)atovachonu za podmínek nalačno a po jídle byla 324 ± 115 a 801 ± 320 h * mcg / mL, což představuje 2,6 ± 1,0 násobné zvýšení.

distribuce

po intravenózním podání atovachonu byl průměrný (±SD) distribuční objem při steadystate (Vdss) 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovachon se ve velké míře váže na plazmatické proteiny(99,9%) v rozmezí koncentrací 1 až 90 mcg/ml. U 3 HIV-1 infikovaných dětí whoreceived 750 mg atovachonu jako tablet 4 krát denně po dobu 2 týdnů, thecerebrospinal kapaliny koncentrace atovachonu byly 0.04, 0.14, a 0,26 µg/mL,což představuje méně než 1% koncentrace v plazmě.

Odstranění

průměr (±SD) poločas atovachonu 62,5 ± 35.3 hodin po IV podání andranged z 67.0 ± 33.4 77,6 ± 23.1 hodin po podání MEPRON oralsuspension.

metabolismus

metabolismus atovachonu není znám.

Vylučování

Po perorálním podání 14C-značeného atovachonu u zdravých subjektů, větší než 94% z podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněná atovachonu v trusu v průběhu 21 dnů.

Specifické Populace

Pacientů S Poškozením Jater Nebo Ledvin

farmakokinetika atovachonu není beenstudied u pacientů s poškozením jater nebo ledvin.

HIV-Infikovaných osob

Když MEPRON perorální suspenze byl podáván 5 HIV-1–infectedsubjects v dávce 750 mg dvakrát denně, střední (±SD) v ustáleném stavu plazmatické atovaquoneconcentration byl 21.0 ± 4.9 mcg/mL a průměrná (±SD) hodnota Cmax byla 24.0 ± 5.7 ug/mL. Průměrná (±SD) minimální plazmatická koncentrace atovachonu (Cmin) spojená s 750 mg dvakrát denně byla 16,7 ± 4,6 mcg/ml.

V otevřené PCP soud v 18 HIV-1 infikovaných předmětů, podání MEPRON oralsuspension 750 mg dvakrát denně s jídlem za následek průměrné (±SD) v ustáleném stavu plasmaatovaquone koncentrace 22.0 ± 10.1 mcg/mL.

průměrná (±SD) plazmatická clearance atovachonu po intravenózním podání u 9 subjektů infikovaných HIV-1 byla 10,4 ± 5,5 mL/min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg).

Studie lékové Interakce

Rifampin/Rifabutin

V procesu s 13 HIV-1 infikovaných dobrovolníků, perorální podání ofrifampin 600 mg každých 24 hodin s MEPRON perorální suspenze v dávce 750 mg každých 12 hodin vedly k tomu, že 52% ± 13% poklesu průměrné (±SD) v ustáleném stavu plazmatické koncentrace atovachonu a a37% ± 42% zvýšení průměrné (±SD) v ustáleném stavu plazmatické rifampin koncentrace. Poločas atovachonu se snížil z 82 ± 36 hodin, pokud byl podáván bez rifampinu, na 50 ± 16 hodin s rifampinem. Ve studii s 24 zdravých dobrovolníků, perorální podání ofrifabutin 300 mg jednou denně s MEPRON perorální suspenze v dávce 750 mg dvakrát denně za následek a34% pokles v ustáleném stavu plazmatické koncentrace atovachonu a 19% pokles v ustáleném stavu plazmatické koncentrace rifabutinu.

tetracyklin

současná léčba tetracyklinem byla spojena se 40% redukcí plazmatických koncentrací atovachonu.

Metoklopramid

Souběžná léčba metoklopramid byla spojena s 50%snížení v ustáleném stavu plazmatické koncentrace atovachonu.

Indinavir

Současné podávání atovachonu (750 mg dvakrát denně s jídlem po dobu 14 dnů)a indinavir (800 mg třikrát denně bez jídla po dobu 14 dnů) neměla za následek žádné změny v ustáleném stavu AUC a Cmax indinaviru, ale mělo za následek pokles v Ctrough indinaviru(23% pokles ).

Trimethoprim/Sulfamethoxazolem (TMP-SMX)

Současné podávání MEPRON oralsuspension 500 mg jednou denně (není schválené dávkování) a TMP-SMX v 6 HIV-infikovaných adultsubjects neměla za následek významné změny v obou atovachonu nebo TMP-SMX expozice.

Zidovudin

podávání atovachonu tablety 750 mg každých 12 hodin s zidovudine200 mg každých 8 hodin do 14 jedinců infikovaných HIV-1 mělo za následek 24% ± 12% pokles inzidovudine zdánlivá perorální clearance, což vede k 35% ± 23% nárůst v plazmě zidovudineAUC. Poměr glukuronidového metabolitu: mateřské látky se snížil z průměru 4,5, když byl zidovudin podáván samostatně, na 3,1, když byl zidovudin podáván s tabletami atovachonu. Tento efekt je malý a neočekává se, že by způsobil klinicky významné příhody. Zidovudinneměl žádný vliv na farmakokinetiku atovakvonu.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Atovachonu je hydroxy-1,4-naftochinon, analog ubichinonu, s antipneumocystisactivity. Mechanismus účinku proti Pneumocystis jirovecii nebyl zcela objasněn.U druhů Plasmodium se zdá, že místem působení je komplex cytochromu bc1 (ComplexIII). Několik metabolických enzymů je spojeno s mitochondriálním elektronovým transportním řetězcem viaubichinonem. Inhibice transportu elektronů atovachonem má za následek nepřímou inhibici těchto enzymů. Konečné metabolické účinky takové blokády mohou zahrnovat inhibici nukleové kyselinya syntézu adenosintrifosfátu (ATP).

antimikrobiální aktivita

Atovachon je účinný proti P. jirovecii .

rezistence

fenotypová rezistence na atovachon in vitro nebyla u P.jirovecii prokázána.Nicméně, v 2 předměty, který vyvinul PCP profylaxe po s atovachonu, DNA sequenceanalysis identifikovány mutace v předpokládané aminokyselinové sekvence P. jirovecii cytochromu b (pravděpodobný cíl stránky pro atovaquonu). Klinický význam tohoto není znám.

Klinické Studie

Prevenci PCP

indikace pro prevenci PCP je na základě výsledků z 2 klinických studiích comparingMEPRON perorální suspenze s dapsonem nebo aerosolovým pentamidin u HIV-1–infectedadolescent (ve věku 13 až 18 let) a dospělých jedinců v riziku PCP (počet CD4 buněk <200 buněk/mm3 ora předchozí epizodu PCP) a nelze tolerovat TMP-SMX.

Dapson Srovnávací Studii

Tento open-label trial zapsal 1,057 předměty, randomizováni do skupiny s MEPRON ústní suspension1,500 mg jednou denně (n = 536) nebo dapson 100 mg jednou denně (n = 521). Většina subjektů byla bílá (64%), muži (88%) a dostávali profylaxi PCP při randomizaci (73%); věk byl 38 let. Medián sledování byl 24 měsíců. Subjekty randomizované do dapsonearm, kteří byli séropozitivní na Toxoplasma gondii a měli počet CD4 <100 buněk/mm3 alsoreceived pyrimethamin a kyselina folinová. Četnosti událostí PCP jsou uvedeny v tabulce 7. Míra úmrtnostibyly podobné.

Aerosolovým Pentamidin Srovnávací Studii

Tento open-label trial zapsal 549 subjektů, randomizováni do skupiny s MEPRON ústní suspension1,500 mg jednou denně (n = 175), MEPRON perorální suspenze 750 mg jednou denně (n = 188), oraerosolized pentamidin 300 mg jednou měsíčně (n = 186). Většina subjektů byli běloši(79%), muži (92%) a byli to pacienti s primární profylaxií při zařazení (58%); průměrný věk byl 38 let. Medián sledování byl 11,3 měsíce. Výsledky četnosti událostí PCP se objevují v tabulce 7. Úmrtnost byla mezi skupinami podobná.

Tabulka 7. Potvrzené nebo Předpokládané/Pravděpodobné PCP Události (As-treated Analýze)

Hodnocení	Trial 1		Soudu 2
	MEPRON Perorální Suspenze 1500 mg/den (n = 527)	Dapson 100 mg/den (n = 510)	MEPRON Perorální Suspenze v dávce 750 mg/den (n = 188)	MEPRON Perorální Suspenze 1500 mg/den (n = 172)	Aerosolovým Pentamidin 300 mg/měsíc (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relativní Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
na Tyto události vyskytující se během nebo do 30 dní po ukončení přiřazené léčby. B relativní riziko <1 upřednostňuje mepron a hodnoty >1 upřednostňují komparátor. Výsledky studií neprokázaly nadřazenost přípravku MEPRON vůči srovnávacímu přípravku. c úroveň spolehlivosti intervalu pro srovnávací studii s dapsonem byla 95% a pro srovnávací studii s pentamidinem byla 97,5%.

analýza všech PCP příhod (intent-to-treat analysis) v obou studiích ukázala podobné výsledky jako v tabulce 7.

Léčba PCP

indikace pro léčbu mírné až středně těžké PCP je na základě výsledků 2 studií účinnosti:randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající MEPRON tablety s TMP-SMX v předmětech withHIV/AIDS a mírné až středně těžké PCP (stanovenou v protokolu jako ≤45 mm Hg andPaO2 ≥60 mm Hg na vzduchu v místnosti) a randomizované open-label studie srovnávající MEPRON tabletswith IV, pentamidin isethionátu u pacientů s mírným až středně závažným PCP, kteří se nemohli toleratetrimethoprim nebo sulfa antimikrobiálních látek. Obě studie byly provedeny s tabletovou formulacípomocí 750 mg 3krát denně. Výsledky těchto studií účinnosti prokázaly vztah mezi koncentracemi plazmatického atovachonu a úspěšným výsledkem. Úspěšný výsledek byl definován jakozlepšení klinických a respiračních opatření přetrvávajících nejméně 4 týdny po ukončení léčby .

TMP-SMX Srovnávací Studii

Této dvojitě slepé, randomizované studii byla porovnávána bezpečnost a účinnost MEPRON tablety téhož TMP-SMX pro léčbu pacientů s HIV/AIDS a histologicky confirmedPCP. Pro zápis byly způsobilé pouze subjekty s mírným až středním PCP.

do studie bylo zařazeno celkem 408 subjektů. Většina subjektů byli běloši (66%) a muži (95%); průměrný věk byl 36 let. Osmdesát šest subjektů bez histologického potvrzení PCP bylo vyloučeno z analýz účinnosti. Z 322 pacientů s histologicallyconfirmed PCP, 160 randomizováno do 750 mg MEPRON (tři 250 mg tablety)3x denně po dobu 21 dnů a 162 randomizováno do 320 mg TMP plus 1600 mg SMX3 krát denně po dobu 21 dnů. Úspěšnost léčby byla definována jako zlepšení klinických a respiračních opatření přetrvávajících nejméně 4 týdny po ukončení léčby. Zlepšení inclinical a respirační opatření byla hodnocena pomocí kompozitních ukazatelů, které includedoral tělesná teplota, dechová frekvence, závažnosti skóre pro kašel, dušnost, a chestpain/těsnost. Selhání terapie zahrnovalo nedostatečnou odpověď, přerušení léčby kvůli zkušenostem s anadverse a neocenitelné.

mezi léčebnými skupinami podporujícími TMP-SMX byl významný rozdíl (p = 0,03) v úmrtnosti. Z 322 subjektů s potvrzeným PCP bylo 13 ze 160 (8%) subjektů léčených přípravkem MEPRON a 4 ze 162 (2.5%) subjekty užívající TMP-SMX zemřely během 21denního léčebného cyklu nebo 8týdenního sledování. V intent-to-treat analýza pro all408 randomizovaných subjektů, tam bylo 16 (8%) úmrtí u subjektů léčených s MEPRON and7 (3.4%) úmrtí u subjektů léčených přípravkem TMP-SMX (P = 0.051). Z 13 předmětů withconfirmed PCP a zacházet s MEPRON, kteří zemřeli, zemřel 4 PCP a 5 zemřel kombinaci s bakteriální infekcí a PCP; bakteriální infekce se nezdá být faktorem v jakékoliv ze 4 úmrtí TMP-SMX–ošetřené předměty.

korelace mezi plazmatickými koncentracemi atovachonu a úmrtím prokázala, že subjekty s nižší plazmatickou koncentrací mají větší pravděpodobnost úmrtí. U subjektů, pro které jsou k dispozici údaje o koncentraci atovachonu 4. den, zemřelo během účasti ve studii 5 (63%) z 8 subjektů s koncentracemi<5 mcg/ml. Avšak pouze 1 (2,0%) ze 49 subjektů se 4.dnem plazmatické koncentrace atovachonu ≥5 mcg/mL zemřelo.

Šedesát dva procent subjektů na MEPRON a 64% pacientů na TMP-SMX byly rozdělit takto protokolu definované terapie úspěchy (Tabulka 8).

tabulka 8. Výsledek Léčby pro PCP-Pozitivních pacientů Zařazených do TMP-SMX Srovnávací Studii

Výsledek Therapya	Počet Subjektů (%)
	MEPRON Tablety (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Úspěch terapie	99	62%	103	64%
selhání Terapie v důsledku:
-Nedostatek reakce	28	17%	10	6%
-Nežádoucí reakce	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
Požadovaná náhradní PCP terapie v průběhu zkušební	55	34%	55	34%
a, Jak je definována protokolem a je popsáno v trial popis výše.

míra selhání v důsledku nedostatečné odpovědi byl významně vyšší u subjektů receivingMEPRON, zatímco míra selhání v důsledku nepříznivé reakce byla výrazně vyšší pro subjectsreceiving TMP-SMX.

Pentamidin Srovnávací Studii

nezaslepeného, randomizovaná studie byla navržena tak, aby porovnat bezpečnost a účinnost MEPRONwith, že pentamidin k léčbě histologicky potvrzenou mírné nebo středně PCP insubjects s HIV/AIDS. Přibližně 80% pacientů buď měl historii intoleranceto trimethoprim nebo sulfa antimikrobiálních látek (primární terapie, skupiny), nebo byly experiencingintolerance k TMP-SMX s léčbou epizodu PCP v době zápisu v thetrial (záchranné léčby). Do studie bylo zařazeno celkem 174 subjektů. Subjectswere randomizováni do skupiny s MEPRON 750 mg (tři 250 mg tablety) 3x denně po dobu 21 daysor pentamidin isethionátu 3 – 4 mg/kg jednorázovém i. v. infuzi denně po dobu 21 dnů. Většina subjektů byla bělochů (72%) a mužů (97%); průměrný věk byl přibližně 37 let.

třicet devět subjektů bez histologického potvrzení PCP bylo vyloučeno z účinných analýz. Ze 135 pacientů s histologicky potvrzenou PCP, 70 byli randomizováni k receiveMEPRON a 65 až pentamidin. Sto deset (110)z nich bylo v primární terapeutické skupině a 25 bylo ve skupině záchranné terapie. Jeden subjekt v primární terapiiskupina randomizovaná k podávání pentamidinu nedostala zkušební léky.

nebyl zjištěn žádný rozdíl v úmrtnosti mezi léčenými skupinami. Mezi 135 subjekty s potvrzenou PCP zemřelo 10 ze 70 (14%) subjektů užívajících MEPRON a 9 z 65 (14%) subjektů užívajících pentamidin během 21denního léčebného cyklu nebo 8týdenního období. V intent-to-treat analýza pro všechny subjekty, bylo 11 (o 12,5%) po těch léčených s MEPRON a 12 (14%) úmrtí mezi těmi, kteří byli léčeni pentamidin.Mezi subjekty, pro které byly k dispozici plazmatické koncentrace atovachonu 4. Den, zemřeli během účasti ve studii 3 z 5 (60%)subjektů s koncentracemi <5 mcg/ml. Avšak pouze 2 z 21 (9%) subjektů s plazmatickými koncentracemi ≥5 mcg/mL v den 4 zemřelo. Therapeuticoutcomes pro 134 subjektů, které v této studii dostávaly zkušební léky, jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9. Výsledek Léčby pro PCP-Pozitivní jedinci (%) Zapsáni v Pentamidin Srovnávací Studii

Výsledek Terapie	Primární Léčba				Záchranné Léčby
	MEPRON (n = 56)		Pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidin (n = 11)
úspěch Terapie	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
selhání Terapie v důsledku:
-Nedostatek reakce	16	29%	9	17%	0		0
-Nežádoucí reakce	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Požadovaná náhradní PCP terapie v průběhu zkušební	19	34%	29	55%	0		4	36%